GEFÄHRLICHE CORONA-VARIANTEN?

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Wie das Virus dem Impftod entkommen will

- VON JOACHIM MÜLLER-JUNG

- -AKTUALISIERT AM -16:02

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Experimente in einem amerikanischen Labor und Genbefunde aus England könnten für Verunsicherung sorgen: Wird Sars-CoV-2 trotz Impfung schneller als gedacht unserem Immunsystem entkommen? Jetzt geht die Jagd auf den Erreger richtig los.

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Wie erfolgreich die Impfstoffe in den nächsten Monaten die Covid-19-Pandemie eindämmen, hängt nicht nur davon ab, wie die Menschen darauf reagieren (den Zulassungstests zufolge sehr beeindruckend), sondern auch, wie schnell der Erreger Sars-CoV-2 darauf reagiert. Genauer gesagt, wie schnell schafft es das Virus, der vom Impfstoff ausgelösten Immunantwort zu entkommen. Das ist eine der zentralen Fragen, die seit gestern die Experten besonders interessiert.

Denn pünktlich zum Impfbeginn in vielen Ländern und der am Montag erwarteten Zulassung der mRNA-Impfstoffe in Europa, hat eine renommierte Gruppe amerikanischer Molekularbiologen und um den Bioinformatiker Jesse Bloom vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle eine noch nicht begutachtete Studie auf der Preprint-Plattform „bioRxiv“ veröffentlicht, die einige noch ungeklärte Fragen zur Virus-Evolution beantworten kann. Zumindest hat sie theoretisch das Zeug, schlimme Befürchtungen über die Langzeitwirkung der Corona-Impfstoffe zu wecken, sofern man die Studie nicht bis zum letzten Satz durchliest.

Die Forscher sind dabei in einer durchaus ungemütlichen Lage. Mit ihren Befunden können sie bei vielen die Unsicherheit über die Impfstoffwirkung eher sogar fördern als ausräumen. Die Situation ähnelt etwa den überwiegend auf Twitter geführten Diskussionen der vergangenen Tage um die Fragen, ob Erbgut-Reste des Covid-19-Erregers (und damit auch die in Impfstoffen verwendete Erbinformation) im Verlauf der Infektion in das menschliche Erbgut eingeschleust werden, oder ob bereits ein Virus-Stamm kursiert, der mit der Impfung nicht erreicht wird. Beides lässt sich mit den verfügbaren Daten jedoch verneinen.

Die Integration von Virus-Erbgut, sofern sie sich bestätigen sollte, hat mit den Corona-Impfstoffen gar nichts zu tun. Und die vor fünf Tagen von Gesundheitsbehörden und Laboren in London aufgebrachten Beobachtungen, in Südengland rund um Kent und London breite sich eine neue Sars-CoV-2-Variante mit siebzehn Genmutationen namens VUI – 202012/01 aus, die möglicherweise das Virus unempfindlich mache gegen die Corona-Impfstoffe, böten somit offensichtlich auch keinen Grund zur Sorge.

So reagierten jedenfalls alle einschlägigen Experten. Denn dass sich die Sars-CoV-2-Viren vermehren, und zwar umso schneller, je weiter sich der Erreger weltweit ausbreitet, ist alles andere als ungewöhnlich. Die entscheidende Frage lautet: Verändert sich das Virus an den entscheidenden Stellen so, dass die Antikörper und Immunzellen, die den Erreger bekämpfen sollen, keinen Zugriff mehr haben?

Unruhig geworden ist das Londoner Gesundheitsministerium, weil wenigstens ein Teil der Mutationen tatsächlich an der empfindlichsten Stelle auf dem Spike-Protein festgestellt wurde: in der sogenannten Rezeptor-Bindungs-Domäne RBD. Das ist der Teil auf der Spitze des Spike-Proteins, mit dem das Virus an die menschlichen Zellen andockt. Eine einzelne Mutation – N501Y – ist dabei besonders aufgefallen. Sie wurde kurz darauf auch von dem südafrikanischen Gesundheitsminister als verdächtige „neue Virus-Variante“ eingestuft. Was allerdings völlig unklar ist, und was auch aus den Daten der Covid-19-Genetiker nicht abgelesen werden kann, ist die Wirkung dieser kleinen Veränderungen. Zumindest gebe es bisher keine Hinweise, so ließen Molekularbiologen wie Emma Hodcroft von der Universität Bern und Mitgründerin von „Nextstrain“  wissen, die darauf hindeuten, dass diese Variante sich schneller ausbreite oder einen schwereren Verlauf der Covid-19-Krankheit verursache.

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Ende November erst veröffentlichten britische Wissenschaftler um Lucy van Dorp vom University College London eine Untersuchung in „Nature Communications“, in der bei annähernd 47.000 aus 99 Staaten isolierten Sars-CoV-2-Viren keine wirklich hochgradig besorgniserregenden Mutanten festgestellt wurden – von der schon länger bekannten D614G-Mutante abgesehen, die allerdings den Erreger wohl auch nicht grundlegend gefährlicher gemacht hat. Eingeflossen in diese Studie waren allerdings längst noch nicht alle der inzwischen in die Hunderttausende gehenden Sars-CoV-2-Genome.

Taskforce sucht nach auffälligen Varianten

Dass das allerdings so bleiben muss, dass sich die Viren nämlich mehr oder weniger neutral verändern und nicht gefährlicher werden, ist keineswegs gesagt. Auch deshalb ist von den Staaten, die sich früh in der Impfstoff-Allianz CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) zusammengeschlossen hatten, Mitte November eine Task Force eingerichtet worden, um die neu auftauchenden Sars-CoV-2-Varianten systematisch zu analysieren. Von diesen Genetikern wird nun an diesem Wochenende die neueste Untersuchung der amerikanischen Bloom-Gruppe sehr genau studiert werden.

Die Molekularbiologen haben sich nämlich zum ersten Mal in Experimenten die evolutionäre Entwicklung von Coronaviren vorgenommen. Generell weiß man schon länger, dass sich das RNA-Erbgut der Coronaviren eher langsamer verändert - deutlich langsamer jedenfalls als etwa dasjenige von Influenzaviren. Die Mutationsrate ist geringer. Das liegt an der RNA-Reparatureinrichtung, die jedes Coronavirus quasi als eingebautes Programm im Erbgut mitbringt. Auch Sars-CoV-2 sollte deshalb genetisch stabiler sein, sich deshalb auch langsamer verändern – und damit die Wirkung langanhaltender sein als etwa bei den Grippe-Vakzinen, die mitunter jährlich neue hergestellt und maßgeschneidert werden müssen, weil sich vor den Grippesaisons regelmäßig neue Influenzavarianten bilden.

Auf diese relative Stabilität hat man von Anfang an gesetzt in der Covid-19-Pandemie. Für ehemals Infizierte und inzwischen Genesene würde eine solche Virus-Stabilität auch bedeuten, dass sie längere Zeit vor dem Erreger und damit vor Wieder-Ansteckungen geschützt sind. Ihre Immunzellen sind einfach gut darauf vorbereitet, und im Körper vieler Millionen Menschen dürften tatsächlich schon viele Monate lang tatsächlich neutralisierende – also schlagkräftige – Antikörper kursieren, die gegen die RBD-Region auf dem Virus-Spike-Protein gerichtet sind. Allerdings waren auch schon vereinzelt Reinfektionen, also zweimalige Ansteckungen im Abstand von vielen Monaten und mit unterschiedlichen Virus-Varianten, identifiziert worden. Solche Wiederansteckungen hat man auch bei den Impf-Studien mit den mRNA-Vakzinen beispielsweise vom amerikanischen Hersteller Moderna in Ausnahmefällen beobachtet.

Laborarbeiten mit Corona-Wirkstoffen an der University of Washington School of Medicine in Seattle.

Laborarbeiten mit Corona-Wirkstoffen an der University of Washington School of Medicine in Seattle.

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Bild: AFP

Das alles waren gewissermaßen erste Hinweise darauf, dass die Immunität nicht nur von Mensch zu Mensch hochvariabel sein kann. Es liefert auch noch einigermaßen schwammige Hinweise dafür, dass molekulare Veränderungen des Virus unter Umständen die Erfolgsaussichten der Impfung schmälern könnten. Bloom und sein Team haben sich nun die sogenannte „Antigen-Drift“ vorgenommen – das evolutionäre Phänomen, das dazu führen könnte, das die immunologische Erkennung des Virus im Blut aufgrund der Virus-Mutationen geschwächt werden könnte.

Erschwerend kommt nun hinzu, dass diese ungünstige Entwicklung des Virus durch die Impfstoffe künftig beschleunigt werden dürfte: die Impfstoffe üben einen evolutionären Druck auf das Virus auf, es werden vor allem jene Virusvarianten selektiert und vermehrungsfähig bleiben, die sich durch ihre Mutationen dem Zugriff des Immunsystems entziehen. Wie das in Zeitraffer funktioniert, zeigt eine aktuelle Preprint-Veröffentlichung des britischen Klinikers Ravi Gupta von der University of Cambridge auf „medRxiv“. Sie lässt darauf schließen, dass möglicherweise fatale Virusveränderungen unter dem Selektionsdruck effektiver Antikörper plötzlich auftreten können. Bei schwerst kranken und später gestorbenen Covid-19-Patienten, die mit Blutplamsa von genesenen Corona-Patienten behandelt worden waren, haben sich in kürzester Zeit unter den Myriaden sich vermehrenden Viren neue Varianten gebildet, von denen eine mit gleich zwei Mutationen im Spike-Protein, sich den Fängen der Antikörper im Blutplasma entziehen konnten.

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Für die Impfung muss das Ende noch nicht viel bedeuten. In dem amerikanischen Labor von Bloom hat man die längerfristige immunologische Reaktion selbstverständlich auch noch nicht direkt mit Blick auf die aktuelle Pandemie untersuchen können. Weder gibt es genügend Langzeitbeobachtungen bisher von Sars-CoV-2-Varianten, noch ist  bisher ein nennenswerter immunologischer Druck  in der unbehandelten Bevölkerung auf das Virus ausgeübt worden – es gibt einfach immer noch genügend viele Menschen, deren Immunsystem nie Kontakt mit dem neuen Erreger hatten. Bloom und seine Kollegen haben sich deshalb genetisch verwandte Coronaviren vorgenommen, die schon seit Jahrzehnten als endemische Erkältungsviren  in der menschlichen Population kursieren. Vor allem HCoV-229E ist da interessant, weil dieser Erreger genau wie Sars-CoV-2 die RBD-Region auf dem Stachel-Protein als Schlüssel zum Eintritt in die menschlichen Zellen nutzt.

Corona-Infizierte verlieren die Antikörperwirkung

Die amerikanischen Forscher haben nun die neutralisierenden Antikörper aus dem Blut von Menschen im Labor gewählt, die sich in den achtziger und neunziger Jahren mit  229E-Viren angesteckt hatten. Aus früheren Untersuchungen weiß man, dass die Immunität zumindest einige Jahre, durchaus bis zu vier Jahre, anhält. Anschließend konfrontierten die Wissenschaftler die Antikörper mit neuen, genetisch mutierten Virusvarianten, die viele Jahre später auftraten. Das Resultat: Nach einigen Jahren hatte sich unter dem Selektionsdruck der Immunabwehr das Virus so stark verändert, dass die ehemals neutralisierenden Antikörper wirkungslos wurden.  Zwischen 1984 und 2016 hatte sich die Zusammensetzung der für die Immunwirkung entscheidenden RBD-Region um 17 Prozent verändert. Das Blutserum eine 24-Jährigen aus dem Jahr 1987 etwa, das die Coronaviren seinerzeit noch sehr effektiv neutralisierte, war fünf Jahre später funktionslos. Es gab keine nennenswerten Mengen an neutralisierenden Antikörper mehr.

Aus vielerlei Gründen ist das alles aber noch keine Hiobsbotschaft für die Sars-CoV-2-Pandemie. Insgesamt haben die Forscher um Bloom  ermittelt, dass sich  die Coronaviren verglichen mit Influenza-A-Viren etwa siebenmal langsamer veränderten und etwa so schnell wie Influenza-B-Viren – zwar durchaus schneller unter Selektionsdruck, als viele bisher dachten. Aber auch nicht unbedingt beängstigend schnell. Zum Zweiten hat man in den Experimenten lediglich die Antwort der nach dem Erstkontakt neutralisierenden Anti-229E-Antikörper untersucht, nicht aber die Wirkung anderer Antikörper, die sich gegen andere Abschnitte als die RBD-Region auf dem Spike-Protein  desselben Virus richteten. Und zum Zweiten war die  Antwort andere Teile des menschlichen Immunsystems – etwa der wichtigen T-Immunzellen – überhaupt nicht Gegenstand der Experimente.

Und zum Dritten beantwortet dieser spannende evolutionsbiologische Befund  nicht die Frage, inwiefern die durch die Impfstoffe anvisierten Teile des Virus ebenso schnell und nachhaltig auf den Selektionsdruck reagieren. Wie viele Mutationen die gezielte Immunantwort nach der Vakzin-Gabe „toleriert“ und wie lange sie damit intakt bleibt, bleibt fraglich. Und schließlich, das betonen auch die Wissenschaftler um Bloom in ihrer Publikation, darf man einen scheidenden Vorteil der Sars-CoV-2-Impfstoffe nicht unterschätzen: Die neuartigen mRNA-Impfstoffe sind nämlich so schnell und vergleichsweise leicht anzupassen auf neue Virus-Varianten, auch in der Produktion, dass neue Virus-Variationen möglicherweise überhaupt nicht mehr eine solche furchteinflößende Wirkung haben können, wie sie momentan (fast) die ganze Welt verspürt.