Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Klassifikation nach ICD-10

A81.-

Atypische Virus-Infektionen des Zentralnervensystems

A81.0

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

F02.1*

Demenz bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) (englisch Creutzfeldt Jakob Disease, CJD) ist eine beim Menschen sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und durch atypische Eiweiße (sogenannte Prionen) gekennzeichnete übertragbare spongiforme (mit schwammartiger Auflösung des Hirngewebes einhergehende) Enzephalopathie. Diese neurodegenerative Erkrankung kommt beim Menschen als übertragene, genetische oder sporadische Form vor. Charakteristisch für die Krankheit ist, dass die abnorm gefalteten Prionproteine vor allem im Gehirn den dort normalerweise vorhandenen „Vettern“ mit gesunder Struktur ihre veränderte Struktur aufzwingen und so dort einen verhängnisvollen biochemischen Prozess auslösen, der letztlich zu einer Degeneration des Gehirns führt. Die krankhaft gefalteten Proteine lagern sich in Nervenzellen ab und bilden Klumpen. Die Funktion der Nervenzellen wird zunehmend gestört, sodass es bis hin zum programmierten Zelltod kommt (Apoptose). Bei fortschreitender Erkrankung nimmt das befallene Gehirn eine schwammartig durchlöcherte Struktur mit fadenförmigen, proteinhaltigen Ablagerungen an. Im Blut eines erkrankten Menschen sind jedoch nur kleinste Mengen der infektiösen Prionen vorhanden.

Die Benennung der Krankheit erfolgte zu Beginn der 1920er Jahre nach ihren Erstbeschreibern, den Nervenärzten Hans Gerhard Creutzfeldt (in Breslau) und (unabhängig davon) Alfons Maria Jakob (in Hamburg).

Für das Jahr 2017 meldete das Robert Koch-Institut für Deutschland 77 Erkrankungen, 2018 waren es 78 Fälle.[1]

Inhaltsverzeichnis

- 1Erstbeschreibung

- 2CJK/CJD

- 2.1Sporadische Prionerkrankung (sCJK)

- 2.1.1Häufigkeit

- 2.1.2Krankheitsverlauf/Symptome

- 2.2Genetische Prionerkrankung

- 2.3Übertragene Formen

- 3Neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

- 3.1Übertragung

- 3.2Diagnose

- 3.3Magnetresonanztomographie

- 3.4EEG

- 3.5Liquor cerebrospinalis

- 3.6Krankheitsverlauf und Symptome

- 3.7Verbreitung und Häufigkeit

- 4Therapie

- 5Meldepflicht

- 6Literatur

- 7Weblinks

- 8Einzelnachweise

Erstbeschreibung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine schwammartige (spongiforme) Auflösung von Gehirngewebe bei an Scrapie erkrankten Schafen war im Jahr 1732 in Großbritannien dokumentiert worden.[2]

Während eines Weiterbildungsaufenthaltes behandelte der spätere Kieler Neurologe Hans Gerhard Creutzfeldt 1913 an der Breslauer Universitätsnervenklinik unter Leitung von Alois Alzheimer eine junge Frau mit Sprachstörungen, Verwirrtheit und Muskelzuckungen, die kurze Zeit darauf verstarb. Durch den Ersten Weltkrieg konnte er diese „eigenartige, herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems“ erst 1920 publizieren[3], kurz vor dem Hamburger Neurologen Alfons Maria Jakob.[4]

Das Eponym geht auf den deutschen Neuropathologen Walther Spielmeyer zurück, der die Bezeichnung Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 1922 vorschlug.[5]

CJK/CJD[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Diese Erkrankung ist die häufigste beim Menschen vorkommende transmissible spongiforme Enzephalopathie (TSE). Die klassische CJK wird in drei bisher bekannte Formen unterteilt:

Sporadische Prionerkrankung (sCJK)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist die häufigste weltweit beim Menschen auftretende Form der Erkrankung. Die auslösenden Faktoren sind wahrscheinlich Prionen.

Häufigkeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Erkrankung kommt weltweit mit einer ähnlichen Häufigkeit von etwa 1 Fall pro Jahr pro Million Einwohner vor, wird anfänglich jedoch oft fehldiagnostiziert, am häufigsten als virale Enzephalitis, paraneoplastische Kleinhirnatrophie, Depression, Vertigo oder Alzheimer-Krankheit.[6] In Deutschland beträgt das Geschlechtsverhältnis von Frauen zu Männern 2:1. Das Erkrankungsrisiko nimmt mit steigendem Alter zu, und der Erkrankungsgipfel liegt um das 70. Lebensjahr. In diesem Alter beträgt die jährliche Erkrankungswahrscheinlichkeit etwa 1:125.000. Danach sinkt das Risiko wieder ab. Vereinzelt erkranken auch jüngere Menschen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7 Menschen, die jünger als 50 Jahre alt sind, an einer sporadischen CJK. Es können selbst Jugendliche erkranken, obgleich weltweit bisher nur eine Handvoll derartiger Fälle beschrieben wurde. Die Wahrscheinlichkeit, bereits vor dem 30. Lebensjahr zu erkranken, beträgt etwa 1:3.000.000.

Krankheitsverlauf/Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Erkrankung beginnt zunächst schleichend, doch ein Erkrankter verliert unaufhaltsam und rasch fortschreitend seine geistigen und motorischen Fähigkeiten. Folgende Symptome können beobachtet werden: Schreckhaftigkeit, motorische Störungen (Myoklonien, Ataxie), Gedächtnisstörungen, Störungen der Wahrnehmung (Halluzinationen) und der Vigilanz, visuelle Störungen und Persönlichkeitsveränderungen, vegetative Störungen und Verwirrtheit bis hin zur Demenz. Das Spätstadium der Erkrankung ist durch den akinetischen Mutismus gekennzeichnet. In der Regel führt die Erkrankung innerhalb weniger Monate zum Tod. Die Erkrankungsdauer kann von 3–6 Wochen bis zu mehr als 2 Jahren betragen. Die mittlere Erkrankungsdauer beträgt 4–6 Monate.

Bei der Brownell-Oppenheimer-Form, die auch als cerebelläre (Kleinhirn-)Variante bezeichnet wird, kommt es im ersten Monat der Erkrankung nur zu Zeichen einer Kleinhirnstörung ohne kognitive Einschränkungen. Etwa 20 % der sporadischen Erkrankungen gehören zu dieser Form. Bei einem mittleren Erkrankungsalter von 63 Jahren treten zunächst meist Gangunsicherheit, Schwindel und Koordinationsstörungen auf, aber nach im Mittel drei Monaten bildet sich ebenfalls die progrediente Vollform einschließlich kognitiver Störungen aus. Trotzdem sind auch bei der cerebellären Form in der Kernspintomographie in den Diffusions- und T2-gewichteten FLAIR-Sequenzen meist keine Hyperintensitäten im Kleinhirn zu finden, jedoch in den Basalganglien und im Thalamus.[7]

Genetische Prionerkrankung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In dieser Form wird eine ganze Gruppe von familiär vererbbaren Erkrankungen zusammengefasst. Bei all diesen Formen wird eine spezifische Mutation vererbt, welche zu einem fehlerhaften Prion-Protein führt. Diese Krankheitsgruppe ist sehr uneinheitlich (heterogen) und durch sehr variable klinische Symptome gekennzeichnet. Der Erkrankungsgipfel liegt hier insgesamt um das 50. Lebensjahr und damit früher als bei der sporadischen Form. Auch die Erkrankungsdauer ist häufig länger. Zu diesen Erkrankungsformen zählen die familiäre/genetische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (fatal familial insomnia, FFI). Die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist bereits 1930 von Friedrich Meggendorfer beschrieben worden.[8][9]

Übertragene Formen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine direkte Übertragung des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher nur auf iatrogenem Wege (durch Ärzte verursacht) über Kontakt mit infektiösem Gewebe nachgewiesen worden. Dies geschah besonders früher durch Hirnhaut- und Augenhornhauttransplantate sowie durch unzureichend sterilisierte neurochirurgische Instrumente. Außerdem wurde eine direkte Übertragung bei aus Leichenhypophysen extrahierten Wachstumshormonen bzw. Gonadotropinen beobachtet. Weltweit sind insgesamt 132 Fälle einer Infektion durch Wachstumshormonpräparate bekannt, wobei die meisten dieser Fälle aus Frankreich und Großbritannien berichtet wurden. In Deutschland wurde bislang noch kein Fall bekannt, obwohl auch dort kleinwüchsige Patienten mit Wachstumshormonen behandelt wurden.

Die meisten Fälle, die mit Hirnhauttransplantaten in Verbindung gebracht werden, traten in Japan auf. Diese Erkrankungen werden fast ausschließlich auf das deutsche Produkt Lyodura von der B. Braun Melsungen AG zurückgeführt. Aufgrund mangelnder Kontrollen der Hirnhautspender sowie des Herstellungsprozesses, bei dem Hirnhäute ungenügend desinfiziert und in Stapeln übereinandergelagert wurden, wodurch es zu einer Querkontamination gesunder Hirnhäute mit Prionen kam, galt dieses Produkt als besonders gefährlich. Lyodura wurde als eine Art „Pflaster“ nicht nur zur Rekonstruktion der Hirnhaut, sondern auch in einer Vielzahl nicht-neurochirurgischer Operationen verwendet, zumal es sich durch geringe Abstoßungsreaktionen auszeichnete. Lyodura musste 1996 aus dem Verkehr gezogen werden.

Neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Großbritannien wurde am 20. März 1996 bekanntgegeben, dass mehrere junge Menschen an einer neuen Variante von CJD (nvCJD) gestorben waren.

Übertragung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach aktuellen Erkenntnissen besteht eine Wahrscheinlichkeit von 99 % dafür, dass diese Variante (heute als nvCJD bekannt, nv = new variant = neue Variante) durch den Verzehr von BSE-verseuchtem Rindfleisch hervorgerufen wird. Vermutlich ist allerdings eine Mehrheit der Bevölkerung gegen die Ansteckung durch BSE-verseuchte Nahrung resistent, denn alle bisherigen nvCJD-Erkrankten hatten eine genetische Veranlagung, die sich nur bei knapp 40 Prozent der europäischen Bevölkerung findet.[10] An einer kritischen Stelle des Gens, welches das Prionen-Eiweiß kodiert, fand sich bei ihnen stets nur die Anweisung zum Einbau der Aminosäure Methionin. Der überwiegende Teil der Bevölkerung ist jedoch mischerbig und besitzt zusätzlich ein Gen, das den Einbau von Valin an dieser Stelle bewirkt. Es liegt die Schlussfolgerung nahe, dass sich menschliche Prionen leichter von BSE-Prionen umfalten lassen, wenn sie an der bezeichneten Stelle die Aminosäure Methionin enthalten.

Im Unterschied zur sporadischen Erkrankung (sCJD), die vom Gehirn selbst ausgeht und im Wesentlichen auf das Zentralnervensystem beschränkt bleibt (geringe Mengen des abnormen Prionproteins wurden auch in Nerven und Muskeln nachgewiesen), bezieht die new variant CJD (nvCJD) auch das sogenannte lymphoretikuläre System mit Lymphknoten, Milz und Tonsillen (Mandeln) mit ein. Eine Tonsillenbiopsie, die chirurgische Probenentnahme aus den Gaumenmandeln, kann daher zur Diagnose der nvCJD verwendet werden. Die Tonsillen sind bei nvCJD teilweise positiv, während sie bei sporadischer CJD (sCJD), bei iatrogener CJD (Mensch zu Mensch-Übertragung durch Dura-Transplantate oder Hypophysenextrakt) und bei den erblichen Formen immer negativ sind.

Die Übertragung durch Bluttransfusion ist im Tiermodell experimentell nachgewiesen.[11] In Großbritannien konnte über die Nachverfolgung von Empfängern von Blutspenden von vCJD-Fällen drei Fälle identifiziert werden, die auch die Erkrankung entwickelten.[12]

Neue Forschungsergebnisse an der Universität Zürich lassen den Schluss zu, dass eine Übertragung über Aerosole in der Luft möglich ist. Allerdings dürfte diese Ansteckungsform in der Praxis höchstens bei der Arbeit mit den Kadavern erkrankter Tiere in Schlachthöfen und Laboren eine Rolle spielen.[13]

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Magnetresonanztomographien bei unterschiedlichen Patienten mit CJD

Im August 2005 gaben der Neurologe Claudio Soto und seine Kollegen von der University of Texas (USA) bekannt, dass nunmehr die Rinderseuche BSE und die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit mit einem Bluttest zu diagnostizieren ist. Die Eigenschaft der abnorm veränderten infektiösen Prionen, ihre Struktur anderen gesunden Prionen aufzuzwingen, nutzten die Forscher aus, um die im Blut von Erkrankten nur in verschwindend geringer Zahl vorhandenen infektiösen Prionen um den Faktor zehn Millionen zu vermehren und damit leicht nachweisbar zu machen. In Versuchsreihen mit Hamstern ließen sich so die infektiösen Prionen mit einer Zuverlässigkeit von 89 % und ohne Fehlalarm nachweisen. An der Anwendbarkeit auch für die Diagnose beim Menschen und einer Kontrolle von Blutspenden wird gearbeitet.

Das falsch gefaltete Protein ist gegen die Aufspaltung durch Proteasen resistent, nicht jedoch die normale Form von PrP. In der Diagnostik können also die normalen Proteine „verdaut“ werden; und wenn Reste auftreten, dann muss es sich um die pathogene Form des Proteins handeln.

Abgesehen davon lassen sich nvCJD-Prionen außerdem im Mandel-, Milz- oder Blinddarmgewebe nachweisen, lange bevor sie das Gehirn befallen. Zur Erhärtung des nvCJD-Verdachts kann daher eine Mandelbiopsie durchgeführt werden.

Magnetresonanztomographie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der Diagnose ist die Magnetresonanztomographie die bildgebende Untersuchung der Wahl bei klinisch vermuteten nvCJD. Typisch sind Signalerhöhungen in FLAIR-Bildern (fluid-attenuated inversion recovery) und in diffusionsgewichteten Aufnahmen, vermutlich durch den spongiösen Strukturverlust.[14] In über 90 % der neuropathologisch bestätigten nvCJD-Fälle zeigte sich schon in frühen Stadien der Erkrankung (2 bis 10 Monate nach Beginn der Symptome) im Thalamus das sogenannte Pulvinarzeichen. Dies ermögliche in den meisten Fällen die Diagnose, ohne dass weitere Untersuchungen erforderlich seien.[15]

EEG[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Elektroenzephalografie zeigt in den meisten Fällen diffuse Verlangsamungen, kann jedoch bis zum Auftreten von psychiatrischen oder neurologischen Symptomen unauffällig sein.

Liquor cerebrospinalis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Liquoruntersuchung ist in den Standardparametern unauffällig, es finden sich eine normale Zellzahl, Gesamteiweiß und Glukose, nur selten eine leichte bis mittelgradige Schrankenstörung. Der Nachweis des Proteins 14-3-3 im Liquor hat sich als zuverlässiger und sensitiver Marker für die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK) erwiesen. Bei nvCJK ist dieser jedoch nur in 50 % positiv. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine erhöhte Konzentration von CSF-Tau ein empfindlicher Marker für nvCJD ist. Ein negatives 14-3-3 hat einen negativen Vorhersagewert von 63 % und ein negatives Tau hat einen negativen Vorhersagewert von 81 %. Wenn beide Tests negativ sind, steigt der negative Vorhersagewert für vCJD auf 84 %[16]

Krankheitsverlauf und Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das mittlere Alter zu Beginn beträgt 26 Jahre (Bereich 12 – 74 Jahre). Die Krankheitsdauer ist mit 14 Monaten (6–39) ungewöhnlich länger als bei der sporadischen Form. Die meisten Patienten wurden im Verlauf der Krankheit zuerst von einem Psychiater untersucht. Die frühen Stadien der Creutzfeldt-Jakob-Variante werden von psychiatrischen Symptomen dominiert, aber neurologische Symptome gehen in 15 % der Fälle psychiatrischen Symptomen voraus und treten in 22 % der Fälle ab Krankheitsbeginn in Kombination mit psychiatrischen Symptomen auf. Häufige frühpsychiatrische Merkmale waren Dysphorie, Anergie, Interessensverlust, Schlaflosigkeit, Angstzustände und Entzug, was in vielen Fällen zur Diagnose einer Depression führte, aber eine Minderheit der Fälle entwickelte auch psychotische Merkmale wie auditive oder visuelle Halluzinationen und Paranoidität oder Wahnvorstellungen. Viele Patienten wurden aufgeregt oder aggressiv, was manchmal zu Schwierigkeiten beim Management führte, aber Suizidgedanken waren selten (9 % der Fälle), und es gab in keinem Fall Aufzeichnungen über absichtliche Selbstverletzungen. Flüchtige Wahnvorstellungen wurden in früheren Berichten als ungewöhnliches psychiatrisches Merkmal beschrieben und obwohl in einigen Fällen eindeutig ein Merkmal, waren sie im Vergleich zur Häufigkeit anderer offensichtlicherer psychiatrischer Symptome relativ selten.[17][18] Die Möglichkeit einer zugrunde liegenden neurologischen Störung wurde in vielen Fällen durch die Entwicklung einer kognitiven Beeinträchtigung, einschließlich schlechtem Gedächtnis, Konzentrationsstörungen, Orientierungslosigkeit oder in einer Minderheit offener Verwirrung, erhöht. Diese Merkmale entwickelten einen Median von 4 bis 7,5 Monaten ab klinischem Beginn, obwohl sie in einer kleinen Minderheit der Fälle bereits in den frühesten Stadien vorhanden waren. Das häufigste frühe neurologische Merkmal waren Schmerzen, die nicht mit sensorischen Symptomen verbunden waren. Dies war hartnäckig und unangenehm und betraf häufig die Gliedmaßen, den Rumpf oder das Gesicht. Zwischen einem Median von vier und sechs Monaten umfassten häufige neurologische Merkmale Gangstörungen, häufig in Form einer geringfügigen Unstetigkeit, und Dysarthrie. Parästhesien und Taubheitsgefühle in ähnlicher Verteilung wie Schmerzen traten häufig im Median von 4 bis 6 Monaten auf und betrafen fast die Hälfte der Patienten.[19] Die Kombination einer psychiatrischen Störung mit affektiven oder psychotischen Merkmalen und anhaltenden Schmerzen, Dysarthrie, Gangataxie oder sensorischen Symptomen sollte zumindest den Verdacht auf eine Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit erwecken, insbesondere wenn dies mit einem Hinweis auf eine kognitive Beeinträchtigung verbunden ist. Einige der neurologischen Merkmale, wie sensorische Symptome, Gangschwankungen und Dysarthrie, können bei psychiatrischen Erkrankungen oder als Nebenwirkungen von Psychopharmaka auftreten, aber das Fortbestehen dieser Symptome und die Entwicklung zusätzlicher neurologischer Symptome können auf die Variante Creutzfeldt-Jakob hinweisen.

Neurologische Merkmale der Creutzfeldt-Jakob-Variante wie Kleinhirnzeichen, unwillkürliche Bewegungen (Myoklonus, Chorea oder Dystonie), Zeichen des oberen Motoneurons und visuelle Symptome sind sehr häufig, treten jedoch relativ spät im Verlauf der Krankheit auf. Psychiatrische Symptome, die auf die Wahrscheinlichkeit einer organischen Ätiologie hinweisen, z. B. Orientierungslosigkeit, Halluzinationen und beeinträchtigte Selbstversorgung, treten ebenfalls spät auf.

Im Endstadium haben die Patienten der Krankheit keinerlei Möglichkeit mehr, Kontakt mit ihrer Umwelt aufzunehmen oder auf einen solchen zu reagieren. Darum werden nvCJD-Kranke im Endstadium der Krankheit oft als „The Living Dead“ (Die lebenden Toten) bezeichnet. Manchmal tritt hierbei eine vollständige spastische Lähmung des Körpers, die sogenannte Enthirnungsstarre, ein. Die Patienten verweilen recht lange in diesem Endzustand der Erkrankung (terminalen Zustand), bis sie insbesondere an einer Lungenentzündung oder durch Atemlähmung sterben.

Verbreitung und Häufigkeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bis 2014 sind 177 Fälle im Vereinigten Königreich und 51 Fälle in elf weiteren Ländern der neuartigen Variante der CJD dokumentiert worden. Die Mehrheit der Fälle außerhalb Großbritanniens trat in Frankreich auf und wird auf die Einfuhr von britischem Rindfleisch zurückgeführt. Die Todesfälle in Großbritannien erreichten im Jahr 2000 ihren Höhepunkt, seitdem werden nur noch sehr selten Fälle gemeldet. Die Fallzahlen im Ausland erreichten ihren Höhepunkt in den Jahren 2005 und 2006. Eine Untersuchung von 32441 entnommenen Blinddarmpräparaten ergab in 16 Fällen den Nachweis des potentiell krankheitsauslösenden Prions PrPSc. In mehreren Studien mit zusammen rund 44.000 Proben aus entfernten Mandeln fand sich eine positive Probe.[20] In Deutschland wurde mit Stand März 2021 bisher kein Fall von nvCJD gemeldet.[21]

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit Stand 2022 gibt es keine Heilung und keine wirksame Therapie für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Nur eine Symptom- und Palliativbehandlung ist bislang möglich.[22][23]

Im Rahmen eines individuellen Heilversuchs wurden zwischen 2018 und 2022 am University College London 6 Patienten mit einer experimentellen Therapie behandelt. Hierbei handelte es sich um einen monoklonalen Antikörper (Entwicklungsname PRN100), der gegen das Prionenprotein (PrP) gerichtet ist. Die Therapie zeigte eine gute Verträglichkeit ohne nennenswerte Nebenwirkungen, und die Antikörper konnten ins Gehirn gelangen, wo sie möglicherweise dazu beitrugen, Prionen zu neutralisieren. Ungeachtet dessen zeigten die Patienten weiterhin eine Verschlechterung ihres neurologischen Zustandes und überlebten insgesamt nicht länger als bei normalem Verlauf der Krankheit erwartet. Die Ergebnisse der Studie werden von den beteiligten Forschern dennoch als vielversprechend gedeutet, weshalb sie eine größere Studie mit Behandlungsbeginn zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf vorschlagen.[24][25]

Meldepflicht[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der Schweiz ist der klinische Verdacht auf eine Form von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), der Tod eines Patienten und die Bestätigung der Erkrankung durch Autopsie meldepflichtig und zwar nach dem Epidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit der Epidemienverordnung und Anhang 1 bzw. Anhang 2 der Verordnung des EDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen.

Transmissible spongiforme Enzephalopathien sind in Österreich gemäß § 1 Abs. 1 Nummer 1 Epidemiegesetz 1950 bei Verdacht, Erkrankung und Tod anzeigepflichtig. Zur Anzeige verpflichtet sind unter anderem Ärzte und Labore (§ 3 Epidemiegesetz).

In Deutschland ist humane spongiforme Enzephalopathie (außer familiär-hereditärer Formen) gemäß § 6 Infektionsschutzgesetz (IfSG) bei Verdacht, Erkrankung und Tod seitens des Arztes usw. namentlich meldepflichtig. Der Kreis der Meldepflichtigen richtet sich nach § 8 IfSG, was zu melden ist nach § 9 IfSG.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- S1-Leitlinie Creutzfeldt-Jakob-Krankheit der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. In: AWMF online (Stand 2012)

Creutzfeldt–Jakob disease

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From Wikipedia, the free encyclopedia

Not to be confused with Variant Creutzfeldt–Jakob disease.

Creutzfeldt–Jakob disease

Other names

Classic Creutzfeldt–Jakob disease[1]

Magnetic resonance image of sporadic CJD[2]

Pronunciation

- UK: /ˌkrɔɪtsfɛlt ˈjækɒb/ KROYTS-felt YAK-ob, US: /- ˈjɑːkoʊb/ - YAH-kohb[3]

Specialty

Neurology

Symptoms

- Early: memory problems, behavioral changes, poor coordination, visual disturbances[4]

- Later: dementia, involuntary movements, blindness, weakness, coma[4]

Complications

Aspiration pneumonia due to difficulty coughing

Usual onset

Around 60[4]

Duration

70% die within a year of diagnosis[4]

Types

Sporadic (mutation), Familial (heredity), Iatrogenic (acquired), Variant (infection)[4]

Causes

Prion[4]

Risk factors

Having at least one living or deceased ancestor with the disease (in case of hereditary CJD)

Diagnostic method

Based on symptoms and medical tests after other possible causes are ruled out[4]

Differential diagnosis

Encephalitis, chronic meningitis, Huntington's disease, Alzheimer's disease,[4] Sjögren's syndrome[5]

Treatment

None, only Supportive care[4] as this condition is untreatable

Medication

For pain relief: Morphine, Methadone

Prognosis

Universally fatal[4]

Frequency

1 per million per year[4]

Creutzfeldt–Jakob disease (CJD), also known as subacute spongiform encephalopathy or neurocognitive disorder due to prion disease, is an invariably fatal degenerative brain disorder.[4][1] Early symptoms include memory problems, behavioral changes, poor coordination, and visual disturbances.[4] Later symptoms include dementia, involuntary movements, blindness, weakness, and coma.[4] About 70% of people die within a year of diagnosis.[4] The name Creutzfeldt–Jakob disease was introduced by Walther Spielmeyer in 1922, after the German neurologists Hans Gerhard Creutzfeldt and Alfons Maria Jakob.[6]

CJD is caused by a type of abnormal protein known as a prion.[7] Infectious prions are misfolded proteins that can cause normally folded proteins to also become misfolded.[4] About 85% of cases of CJD occur for unknown reasons, while about 7.5% of cases are inherited in an autosomal dominant manner.[4][8] Exposure to brain or spinal tissue from an infected person may also result in spread.[4] There is no evidence that sporadic CJD can spread among people via normal contact or blood transfusions,[4] although this is possible in variant Creutzfeldt–Jakob disease.[9][10] Diagnosis involves ruling out other potential causes.[4] An electroencephalogram, spinal tap, or magnetic resonance imaging may support the diagnosis.[4]

There is no specific treatment for CJD.[4] Opioids may be used to help with pain, while clonazepam or sodium valproate may help with involuntary movements.[4] CJD affects about one person per million people per year.[4] Onset is typically around 60 years of age.[4] The condition was first described in 1920.[4] It is classified as a type of transmissible spongiform encephalopathy.[11] Inherited CJD accounts for about 10% of prion disease cases.[8] Sporadic CJD is different from bovine spongiform encephalopathy (mad cow disease) and variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD).[12]

Signs and symptoms[edit]

The first symptom of CJD is usually rapidly progressive dementia, leading to memory loss, personality changes, and hallucinations. Myoclonus (jerky movements) typically occurs in 90% of cases, but may be absent at initial onset.[13] Other frequently occurring features include anxiety, depression, paranoia, obsessive-compulsive symptoms, and psychosis.[14] This is accompanied by physical problems such as speech impairment, balance and coordination dysfunction (ataxia), changes in gait, and rigid posture. In most people with CJD, these symptoms are accompanied by involuntary movements. The duration of the disease varies greatly, but sporadic (non-inherited) CJD can be fatal within months or even weeks.[15] Most affected people die six months after initial symptoms appear, often of pneumonia due to impaired coughing reflexes. About 15% of people with CJD survive for two or more years.[16]

The symptoms of CJD are caused by the progressive death of the brain's nerve cells, which are associated with the build-up of abnormal prion proteins forming in the brain. When brain tissue from a person with CJD is examined under a microscope, many tiny holes can be seen where the nerve cells have died. Parts of the brain may resemble a sponge where the prions were infecting the areas of the brain.[17]

Cause[edit]

CJD is a type of transmissible spongiform encephalopathy (TSE), which are caused by prions.[7] Prions are misfolded proteins that occur in the neurons of the central nervous system (CNS). They are thought to affect signaling processes, damaging neurons and resulting in degeneration that causes the spongiform appearance in the affected brain.[18]

The CJD prion is dangerous because it promotes refolding of native prion protein into the diseased state.[19] The number of misfolded protein molecules will increase exponentially and the process leads to a large quantity of insoluble protein in affected cells. This mass of misfolded proteins disrupts neuronal cell function and causes cell death. Mutations in the gene for the prion protein can cause a misfolding of the dominantly alpha helical regions into beta pleated sheets. This change in conformation disables the ability of the protein to undergo digestion. Once the prion is transmitted, the defective proteins invade the brain and induce other prion protein molecules to misfold in a self-sustaining feedback loop. These neurodegenerative diseases are commonly called prion diseases.[20]

People can also develop CJD because they carry a mutation of the gene that codes for the prion protein (PRNP). This occurs in only 5–10% of all CJD cases. In sporadic cases, the misfolding of the prion protein is a process that is hypothesized to occur as a result of the effects of aging on cellular machinery, explaining why the disease often appears later in life.[4][21] An EU study determined that "87% of cases were sporadic, 8% genetic, 5% iatrogenic and less than 1% variant."[22]

Transmission[edit]

The defective protein can be transmitted by contaminated harvested human brain products, corneal grafts,[23] dural grafts,[24] or electrode[25] implants and human growth hormone.[26]

It can be familial (fCJD); or it may appear without clear risk factors (sporadic form: sCJD). In the familial form, a mutation has occurred in the gene for PrP, PRNP, in that family. All types of CJD are transmissible irrespective of how they occur in the person.[27]

It is thought that humans can contract the variant form of the disease by eating food from animals infected with bovine spongiform encephalopathy (BSE), the bovine form of TSE also known as mad cow disease. However, it can also cause sCJD in some cases.[28][29]

Cannibalism has also been implicated as a transmission mechanism for abnormal prions, causing the disease known as kuru, once found primarily among women and children of the Fore people in Papua New Guinea, who previously engaged in funerary cannibalism.[30] While the men of the tribe ate the muscle tissue of the deceased, women and children consumed other parts, such as the brain, and were more likely than men to contract kuru from infected tissue.[31]

Prions, the infectious agent of CJD, may not be inactivated by means of routine surgical instrument sterilization procedures. The World Health Organization and the US Centers for Disease Control and Prevention recommend that instrumentation used in such cases be immediately destroyed after use; short of destruction, it is recommended that heat and chemical decontamination be used in combination to process instruments that come in contact with high-infectivity tissues. Thermal depolymerization also destroys prions in infected organic and inorganic matter, since the process chemically attacks protein at the molecular level, although more effective and practical methods involve destruction by combinations of detergents and enzymes similar to biological washing powders.[32]

Diagnosis[edit]

MRI, you can see the obvious precipitation of prion protein in the brain

Testing for CJD has historically been problematic, due to nonspecific nature of early symptoms and difficulty in safely obtaining brain tissue for confirmation. The diagnosis may initially be suspected in a person with rapidly progressing dementia, particularly when they are also found with the characteristic medical signs and symptoms such as involuntary muscle jerking,[33] difficulty with coordination/balance and walking, and visual disturbances.[34] Further testing can support the diagnosis and may include:

- Electroencephalography – may have characteristic generalized periodic sharp wave pattern. Periodic sharp wave complexes develop in half of the people with sporadic CJD, particularly in the later stages.[2]

- Cerebrospinal fluid (CSF) analysis for elevated levels of 14-3-3 protein could be supportive in the diagnosis of sCJD. However, a positive result should not be regarded as sufficient for the diagnosis.[35][36][37] The Real-Time Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC) assay has a diagnostic sensitivity of more than 80% and a specificity approaching 100%, tested in detecting PrPSc in CSF samples of people with CJD.[38][39][40] It is therefore suggested as a high-value diagnostic method for the disease.

- MRI of the brain – often shows high signal intensity in the caudate nucleus and putamen bilaterally on T2-weighted images.

In recent years, studies have shown that the tumour marker neuron-specific enolase (NSE) is often elevated in CJD cases; however, its diagnostic utility is seen primarily when combined with a test for the 14-3-3 protein.[41] As of 2010, screening tests to identify infected asymptomatic individuals, such as blood donors, are not yet available, though methods have been proposed and evaluated.[42]

Imaging[edit]

Imaging of the brain may be performed during medical evaluation, both to rule out other causes and to obtain supportive evidence for diagnosis. Imaging findings are variable in their appearance, and also variable in sensitivity and specificity.[43] While imaging plays a lesser role in diagnosis of CJD,[44] characteristic findings on brain MRI in some cases may precede onset of clinical manifestations.[45]

Brain MRI is the most useful imaging modality for changes related to CJD. Of the MRI sequences, diffuse-weighted imaging sequences are most sensitive.[46] Characteristic findings are as follows:

- Focal or diffuse diffusion-restriction involving the cerebral cortex and/or basal ganglia. In about 24% of cases DWI shows only cortical hyperintensity; in 68%, cortical and subcortical abnormalities; and in 5%, only subcortical anomalies.[47] The most iconic and striking cortical abnormality has been called "cortical ribboning" or "cortical ribbon sign" due to hyperintensities resembling ribbons appearing in the cortex on MRI.[48] The involvement of the thalamus can be found in sCJD, is even stronger and constant in vCJD.[49]

- Varying degree of symmetric T2 hyperintense signal changes in the basal ganglia (i.e., caudate and putamen), and to a lesser extent globus pallidus and occipital cortex.[44]

- Cerebellar atrophy

Brain FDG PET-CT tends to be markedly abnormal, and is increasingly used in the investigation of dementias.

- Patients with CJD will normally have hypometabolism on FDG PET.[50]

Histopathology[edit]

Testing of tissue remains the most definitive way of confirming the diagnosis of CJD, although it must be recognized that even biopsy is not always conclusive.[51]

In one-third of people with sporadic CJD, deposits of "prion protein (scrapie)", PrPSc, can be found in the skeletal muscle and/or the spleen.[52] Diagnosis of vCJD can be supported by biopsy of the tonsils, which harbor significant amounts of PrPSc; however, biopsy of brain tissue is the definitive diagnostic test for all other forms of prion disease. Due to its invasiveness, biopsy will not be done if clinical suspicion is sufficiently high or low. A negative biopsy does not rule out CJD, since it may predominate in a specific part of the brain.[53]

The classic histologic appearance is spongiform change in the gray matter: the presence of many round vacuoles from one to 50 micrometers in the neuropil, in all six cortical layers in the cerebral cortex or with diffuse involvement of the cerebellar molecular layer.[54] These vacuoles appear glassy or eosinophilic and may coalesce. Neuronal loss and gliosis are also seen.[55] Plaques of amyloid-like material can be seen in the neocortex in some cases of CJD.[56]

However, extra-neuronal vacuolization can also be seen in other disease states. Diffuse cortical vacuolization occurs in Alzheimer's disease, and superficial cortical vacuolization occurs in ischemia and frontotemporal dementia. These vacuoles appear clear and punched-out. Larger vacuoles encircling neurons, vessels, and glia are a possible processing artifact.[53]

Classification[edit]

Types of CJD include:[57]

- Sporadic (sCJD), caused by the spontaneous misfolding of prion-protein in an individual.[21] This accounts for 85% of cases of CJD.[58]

- Familial (fCJD), caused by an inherited mutation in the prion-protein gene.[57] This accounts for the majority of the other 15% of cases of CJD.[58]

- Acquired CJD, caused by contamination with tissue from an infected person, usually as the result of a medical procedure (iatrogenic CJD). Medical procedures that are associated with the spread of this form of CJD include blood transfusion from the infected person, use of human-derived pituitary growth hormones, gonadotropin hormone therapy, and corneal and meningeal transplants.[57][58][59] Variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD) is a type of acquired CJD potentially acquired from bovine spongiform encephalopathy or caused by consuming food contaminated with prions.[57][60]

Clinical and pathologic characteristics[61]

Characteristic

Classic CJD

Variant CJD

Median age at death

68 years

28 years

Median duration of illness

4–5 months

13–14 months

Clinical signs and symptoms

Dementia; early neurologic signs

Prominent psychiatric/behavioral symptoms; painful dysesthesias; delayed neurologic signs

Periodic sharp waves on electroencephalogram

Often present

Often absent

Signal hyperintensity in the caudate nucleus and putamen on diffusion-weighted and FLAIR MRI

Often present

Often absent

Pulvinar sign-bilateral high signal intensities on axial FLAIR MRI. Also posterior thalamic involvement on sagittal T2 sequences

Not reported

Present in >75% of cases

Immunohistochemical analysis of brain tissue

Variable accumulation.

Marked accumulation of protease-resistant prion protein

Presence of agent in lymphoid tissue

Not readily detected

Readily detected

Increased glycoform ratio on immunoblot analysis of protease-resistant prion protein

Not reported

Marked accumulation of protease-resistant prion protein

Presence of amyloid plaques in brain tissue

May be present

May be present

Treatment[edit]

As of 2023, there is no cure or effective treatment for CJD.[62] Some of the symptoms like twitching can be managed, but otherwise treatment is palliative care.[62] Psychiatric symptoms like anxiety and depression can be treated with sedatives and antidepressants. Myoclonic jerks can be handled with clonazepam or sodium valproate. Opiates can help in pain.[63] Seizures are very uncommon but can nevertheless be treated with antiepileptic drugs.[64]

Prognosis[edit]

The condition is universally fatal. As of 1981, no one was known to have lived longer than 2.5 years after the onset of CJD symptoms.[65] In 2011, Jonathan Simms, a Northern Irish man who lived 10 years after his diagnosis, was reported to be one of the world's longest survivors of variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD). [66]

Epidemiology[edit]

CDC monitors the occurrence of CJD in the United States through periodic reviews of national mortality data. According to the CDC:[67][68]

- CJD occurs worldwide at a rate of about 1 case per million population per year.

- On the basis of mortality surveillance from 1979 to 1994, the annual incidence of CJD remained stable at approximately 1 case per million people in the United States.

- In the United States, CJD deaths among people younger than 30 years of age are extremely rare (fewer than five deaths per billion per year).

- The disease is found most frequently in people 55–65 years of age, but cases can occur in people older than 90 years and younger than 55 years of age.

- In more than 85% of cases, the duration of CJD is less than one year (median: four months) after the onset of symptoms.

Further information from the CDC:[69]

- Risk of developing CJD increases with age.

- CJD incidence was 3.5 cases per million among those over 50 years of age between 1979 and 2017.

- Approximately 85% of CJD cases are sporadic and 10-15% of CJD cases are due to inherited mutations of the prion protein gene.

- CJD deaths and age-adjusted death rate in the United States indicate an increasing trend in the number of deaths between 1979 and 2017.

Although not fully understood, additional information suggests that CJD rates in African American and nonwhite groups are lower than in whites. While the mean onset is approximately 67 years of age, cases of sCJD have been reported as young as 17 years and over 80 years of age. Mental capabilities rapidly deteriorate and the average amount of time from onset of symptoms to death is 7 to 9 months.[70]

According to a 2020 systematic review on the international epidemiology of CJD:[71]

- Surveillance studies from 2005 and later show the estimated global incidence is 1–2 cases per million population per year.

- Sporadic CJD (sCJD) incidence increased from the years 1990–2018 in the UK.

- Probable or definite sCJD deaths also increased from the years 1996–2018 in twelve additional countries.

- CJD incidence is greatest in those over the age of 55 years old, with an average age of 67 years old.

The intensity of CJD surveillance increases the number of reported cases, often in countries where CJD epidemics have occurred in the past and where surveillance resources are greatest.[71] An increase in surveillance and reporting of CJD is most likely in response to BSE and vCJD.[70] Possible factors contributing to an increase of CJD incidence are an aging population, population increase, clinician awareness, and more accurate diagnostic methods. Since CJD symptoms are similar to other neurological conditions, it is also possible that CJD is mistaken for stroke, acute nephropathy, general dementia, and hyperparathyroidism.[71]

History[edit]

The disease was first described by German neurologists Hans Gerhard Creutzfeldt in 1920 and shortly afterward by Alfons Maria Jakob, giving it the name Creutzfeldt–Jakob. Some of the clinical findings described in their first papers do not match current criteria for Creutzfeldt–Jakob disease, and it has been speculated that at least two of the people in initial studies had a different ailment.[72] An early description of familial CJD stems from the German psychiatrist and neurologist Friedrich Meggendorfer (1880–1953).[73][74] A study published in 1997 counted more than 100 cases worldwide of transmissible CJD and new cases continued to appear at the time.[75]

The first report of suspected iatrogenic CJD was published in 1974. Animal experiments showed that corneas of infected animals could transmit CJD, and the causative agent spreads along visual pathways. A second case of CJD associated with a corneal transplant was reported without details. In 1977, CJD transmission caused by silver electrodes previously used in the brain of a person with CJD was first reported. Transmission occurred despite the decontamination of the electrodes with ethanol and formaldehyde. Retrospective studies identified four other cases likely of similar cause. The rate of transmission from a single contaminated instrument is unknown, although it is not 100%. In some cases, the exposure occurred weeks after the instruments were used on a person with CJD.[75] In the 1980s it was discovered that Lyodura, a dura mater transplant product, was shown to transmit CJD from the donor to the recipient. This led to the product being banned in Canada but it was used in other countries such as Japan until 1993.[76]

A review article published in 1979 indicated that 25 dura mater cases had occurred by that date in Australia, Canada, Germany, Italy, Japan, New Zealand, Spain, the United Kingdom, and the United States.[75]

By 1985, a series of case reports in the United States showed that when injected, cadaver-extracted pituitary human growth hormone could transmit CJD to humans.[75]

In 1992, it was recognized that human gonadotropin administered by injection could also transmit CJD from person to person.[75]

Stanley B. Prusiner of the University of California, San Francisco (UCSF) was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1997 "for his discovery of Prions—a new biological principle of infection".[77]

Yale University neuropathologist Laura Manuelidis has challenged the prion protein (PrP) explanation for the disease. In January 2007, she and her colleagues reported that they had found a virus-like particle in naturally and experimentally infected animals. "The high infectivity of comparable, isolated virus-like particles that show no intrinsic PrP by antibody labeling, combined with their loss of infectivity when nucleic acid–protein complexes are disrupted, make it likely that these 25-nm particles are the causal TSE virions".[78]

Australia[edit]

Australia has documented 10 cases of healthcare-acquired CJD (iatrogenic or ICJD). Five of the deaths resulted after the patients, who were in treatment either for infertility or short stature, were treated using contaminated pituitary extract hormone but no new cases have been noted since 1991. The other five deaths occurred due to dura grafting procedures that were performed during brain surgery, in which the covering of the brain is repaired. There have been no other ICJD deaths documented in Australia due to transmission during healthcare procedures.[79]

New Zealand[edit]

A case was reported in 1989 in a 25-year-old man from New Zealand, who also received dura mater transplant.[75] Five New Zealanders have been confirmed to have died of the sporadic form of Creutzfeldt–Jakob disease (CJD) in 2012.[80]

United States[edit]

In 1988, there was a confirmed death from CJD of a person from Manchester, New Hampshire. Massachusetts General Hospital believed the person acquired the disease from a surgical instrument at a podiatrist's office. In 2007, Michael Homer, former Vice President of Netscape, had been experiencing consistent memory problems which led to his diagnosis.[81] In September 2013, another person in Manchester was posthumously determined to have died of the disease. The person had undergone brain surgery at Catholic Medical Center three months before his death, and a surgical probe used in the procedure was subsequently reused in other operations. Public health officials identified thirteen people at three hospitals who may have been exposed to the disease through the contaminated probe, but said the risk of anyone's contracting CJD is "extremely low".[82][83][84] In January 2015, former speaker of the Utah House of Representatives Rebecca D. Lockhart died of the disease within a few weeks of diagnosis.[85] John Carroll, former editor of The Baltimore Sun and Los Angeles Times, died of CJD in Kentucky in June 2015, after having been diagnosed in January.[86] American actress Barbara Tarbuck (General Hospital, American Horror Story) died of the disease on December 26, 2016.[87] José Baselga, clinical oncologist having headed the AstraZeneca Oncology division, died in Cerdanya, March 21, 2021, from CJD.[88]

Research[edit]

Diagnosis[edit]

- In 2010, a team from New York described detection of PrPSc in sheep's blood, even when initially present at only one part in one hundred billion (10−11) in sheep's brain tissue. The method combines amplification with a novel technology called surround optical fiber immunoassay (SOFIA) and some specific antibodies against PrPSc. The technique allowed improved detection and testing time for PrPSc.[89][90]

- In 2014, a human study showed a nasal brushing method that can accurately detect PrP in the olfactory epithelial cells of people with CJD.[91]

Treatment[edit]

- Pentosan polysulphate (PPS) was thought to slow the progression of the disease, and may have contributed to the longer than expected survival of the seven people studied.[92] The CJD Therapy Advisory Group to the UK Health Departments advises that data are not sufficient to support claims that pentosan polysulphate is an effective treatment and suggests that further research in animal models is appropriate.[93] A 2007 review of the treatment of 26 people with PPS finds no proof of efficacy because of the lack of accepted objective criteria, but it was unclear to the authors whether that was caused by PPS itself.[94] In 2012 it was claimed that the lack of significant benefits has likely been caused because of the drug being administered very late in the disease in many patients.[95]

- Use of RNA interference to slow the progression of scrapie has been studied in mice. The RNA blocks production of the protein that the CJD process transforms into prions.[96][97]

- Both amphotericin B and doxorubicin have been investigated as treatments for CJD, but as yet there is no strong evidence that either drug is effective in stopping the disease. Further study has been taken with other medical drugs, but none are effective. However, anticonvulsants and anxiolytic agents, such as valproate or a benzodiazepine, may be administered to relieve associated symptoms.[16]

- Quinacrine, a medicine originally created for malaria, has been evaluated as a treatment for CJD. The efficacy of quinacrine was assessed in a rigorous clinical trial in the UK and the results were published in Lancet Neurology,[98] and concluded that quinacrine had no measurable effect on the clinical course of CJD.

- Astemizole, a medication approved for human use, has been found to have anti-prion activity and may lead to a treatment for Creutzfeldt–Jakob disease.[99]

- A monoclonal antibody (code name PRN100) targeting the prion protein (PrP) was given to six people with Creutzfeldt–Jakob disease in an early-stage clinical trial conducted from 2018 to 2022. The treatment appeared to be well-tolerated and was able to access the brain, where it might have helped to clear PrPC. While the treated patients still showed progressive neurological decline, and while none of them survived longer than expected from the normal course of the disease, the scientists at University College London who conducted the study see these early-stage results as encouraging and suggest to conduct a larger study, ideally at the earliest possible intervention.[100]

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