Cystic fibrosis

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Cystic fibrosis

Other names

Mucoviscidosis

Cysticfibrosis01.jpg

Specialty

Medical genetics, pulmonology

Symptoms

Difficulty breathing, coughing up mucus, poor growth, fatty stool[1]

Usual onset

Symptoms recognizable ~6 month[2]

Duration

Life long[3]

Causes

Genetic (autosomal recessive)[1]

Risk factors

Genetic

Diagnostic method

Sweat test, genetic testing[1]

Treatment

Antibiotics, pancreatic enzyme replacement, lung transplantation[1]

Prognosis

Life expectancy between 42 and 50 years (developed world)[4]

Frequency

1 out of 3,000 (Northern European)[1]

Cystic fibrosis (CF) is a rare[5][6] genetic disorder that affects mostly the lungs, but also the pancreas, liver, kidneys, and intestine.[1][7] Long-term issues include difficulty breathing and coughing up mucus as a result of frequent lung infections.[1] Other signs and symptoms may include sinus infections, poor growth, fatty stool, clubbing of the fingers and toes, and infertility in most males.[1] Different people may have different degrees of symptoms.[1]

Cystic fibrosis is inherited in an autosomal recessive manner.[1] It is caused by the presence of mutations in both copies of the gene for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein.[1] Those with a single working copy are carriers and otherwise mostly healthy.[3] CFTR is involved in the production of sweat, digestive fluids, and mucus.[8] When the CFTR is not functional, secretions which are usually thin instead become thick.[9] The condition is diagnosed by a sweat test and genetic testing.[1] Screening of infants at birth takes place in some areas of the world.[1]

There is no known cure for cystic fibrosis.[3] Lung infections are treated with antibiotics which may be given intravenously, inhaled, or by mouth.[1] Sometimes, the antibiotic azithromycin is used long term.[1] Inhaled hypertonic saline and salbutamol may also be useful.[1] Lung transplantation may be an option if lung function continues to worsen.[1] Pancreatic enzyme replacement and fat-soluble vitamin supplementation are important, especially in the young.[1] Airway clearance techniques such as chest physiotherapy have some short-term benefit, but long-term effects are unclear.[10] The average life expectancy is between 42 and 50 years in the developed world.[4][11] Lung problems are responsible for death in 80% of people with cystic fibrosis.[1]

CF is most common among people of Northern European ancestry, for whom it affects about 1 out of 3,000 newborns,[1] and among which around 1 out of 25 people is a carrier.[3] It is least common in Africans and Asians.[1] It was first recognized as a specific disease by Dorothy Andersen in 1938, with descriptions that fit the condition occurring at least as far back as 1595.[7] The name "cystic fibrosis" refers to the characteristic fibrosis and cysts that form within the pancreas.[7][12]

2:49CC

Video summary (script)

Contents

- 1Signs and symptoms

- 1.1Lungs and sinuses

- 1.2Gastrointestinal

- 1.3Endocrine

- 1.4Infertility

- 2Causes

- 2.1Carriers

- 3Pathophysiology

- 3.1Chronic infections

- 4Diagnosis

- 4.1Prenatal

- 5Management

- 5.1Antibiotics

- 5.2Other medication

- 5.3Nutrient supplementation

- 5.4Procedures

- 5.5Transplantation

- 5.6Other aspects

- 5.7Gastrointestinal

- 6Prognosis

- 6.1Quality of life

- 7Epidemiology

- 7.1Evolution

- 8History

- 9Research

- 9.1Gene therapy

- 9.2Phage therapy

- 9.3Gene modulators

- 9.4Ecological therapy

- 10Society and culture

- 11Notes

- 12References

- 13Further reading

- 14External links

Signs and symptoms[edit]

Health problems associated with cystic fibrosis

Cystic fibrosis typically manifests early in life. Newborns and infants with cystic fibrosis tend to have frequent, large, greasy stools (a result of malabsorption) and are underweight for their age.[13] 15–20% of newborns have their small intestine blocked by meconium, often requiring surgery to correct.[13] Newborns occasionally have neonatal jaundice due to blockage of the bile ducts.[13] Children with cystic fibrosis lose excessive salt in their sweat, and parents often notice salt crystallizing on the skin, or a salty taste when they kiss their child.[13]

The primary cause of morbidity and death in people with cystic fibrosis is progressive lung disease, which eventually leads to respiratory failure.[14] This typically begins as a prolonged respiratory infection that continues until treated with antibiotics.[14] Chronic infection of the respiratory tract is nearly universal in people with cystic fibrosis, with Pseudomonas aeruginosa, fungi, and mycobacteria all increasingly common over time.[15] Inflammation of the upper airway results in frequent runny nose and nasal obstruction. Nasal polyps are common, particularly in children and teenagers.[14] As the disease progresses, people tend to have shortness of breath, and a chronic cough that produces sputum.[14] Breathing problems make it increasingly challenging to exercise, and prolonged illness causes those affected to be underweight for their age.[14] In late adolescence or adulthood, people begin to develop severe signs of lung disease: wheezing, digital clubbing, cyanosis, coughing up blood, pulmonary heart disease, and collapsed lung (atelectasis or pneumothorax).[14]

In rare cases, cystic fibrosis can manifest itself as a coagulation disorder. Vitamin K is normally absorbed from breast milk, formula, and later, solid foods. This absorption is impaired in some CF patients. Young children are especially sensitive to vitamin K malabsorptive disorders because only a very small amount of vitamin K crosses the placenta, leaving the child with very low reserves and limited ability to absorb vitamin K from dietary sources after birth. Because clotting factors II, VII, IX, and X are vitamin K–dependent, low levels of vitamin K can result in coagulation problems. Consequently, when a child presents with unexplained bruising, a coagulation evaluation may be warranted to determine whether an underlying disease is present.[16]

Lungs and sinuses[edit]

Respiratory infections in CF vary according to age.

Green = Pseudomonas aeruginosa

Brown = Staphylococcus aureus

Blue = Haemophilus influenzae

Red = Burkholderia cepacia complex

Lung disease results from clogging of the airways due to mucus build-up, decreased mucociliary clearance, and resulting inflammation.[17][18] In later stages, changes in the architecture of the lung, such as pathology in the major airways (bronchiectasis), further exacerbate difficulties in breathing. Other signs include high blood pressure in the lung (pulmonary hypertension), heart failure, difficulties getting enough oxygen to the body (hypoxia), and respiratory failure requiring support with breathing masks, such as bilevel positive airway pressure machines or ventilators.[19] Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, and Pseudomonas aeruginosa are the three most common organisms causing lung infections in CF patients.[18]: 1254  In addition, opportunistic infection due to Burkholderia cepacia complex can occur, especially through transmission from patient to patient.[20]

In addition to typical bacterial infections, people with CF more commonly develop other types of lung diseases. Among these is allergic bronchopulmonary aspergillosis, in which the body's response to the common fungus Aspergillus fumigatus causes worsening of breathing problems. Another is infection with Mycobacterium avium complex, a group of bacteria related to tuberculosis, which can cause lung damage and do not respond to common antibiotics.[21]

Mucus in the paranasal sinuses is equally thick and may also cause blockage of the sinus passages, leading to infection. This may cause facial pain, fever, nasal drainage, and headaches. Individuals with CF may develop overgrowth of the nasal tissue (nasal polyps) due to inflammation from chronic sinus infections.[22] Recurrent sinonasal polyps can occur in 10% to 25% of CF patients.[18]: 1254  These polyps can block the nasal passages and increase breathing difficulties.[23][24]

Cardiorespiratory complications are the most common causes of death (about 80%) in patients at most CF centers in the United States.[18]: 1254

Gastrointestinal[edit]

In addition, protrusion of internal rectal membranes (rectal prolapse) is more common, occurring in as many as 10% of children with CF,[18] and it is caused by increased fecal volume, malnutrition, and increased intra–abdominal pressure due to coughing.[25]

The thick mucus seen in the lungs has a counterpart in thickened secretions from the pancreas, an organ responsible for providing digestive juices that help break down food. These secretions block the exocrine movement of the digestive enzymes into the duodenum and result in irreversible damage to the pancreas, often with painful inflammation (pancreatitis).[26] The pancreatic ducts are totally plugged in more advanced cases, usually seen in older children or adolescents.[18] This causes atrophy of the exocrine glands and progressive fibrosis.[18]

Individuals with CF also have difficulties absorbing the fat-soluble vitamins A, D, E, and K.[27]

In addition to the pancreas problems, people with CF experience more heartburn,[27] intestinal blockage by intussusception, and constipation.[28] Older individuals with CF may develop distal intestinal obstruction syndrome, which occurs when feces becomes thick with mucus (inspissated) and can cause bloating, pain, and incomplete or complete bowel obstruction.[29][27]

Exocrine pancreatic insufficiency occurs in the majority (85% to 90%) of patients with CF.[18]: 1253  It is mainly associated with "severe" CFTR mutations, where both alleles are completely nonfunctional (e.g. ΔF508/ΔF508).[18]: 1253  It occurs in 10% to 15% of patients with one "severe" and one "mild" CFTR mutation where little CFTR activity still occurs, or where two "mild" CFTR mutations exist.[18]: 1253  In these milder cases, sufficient pancreatic exocrine function is still present so that enzyme supplementation is not required.[18]: 1253  Usually, no other GI complications occur in pancreas-sufficient phenotypes, and in general, such individuals usually have excellent growth and development.[18]: 1254  Despite this, idiopathic chronic pancreatitis can occur in a subset of pancreas-sufficient individuals with CF, and is associated with recurrent abdominal pain and life-threatening complications.[18]

Thickened secretions also may cause liver problems in patients with CF. Bile secreted by the liver to aid in digestion may block the bile ducts, leading to liver damage. Impaired digestion or absorption of lipids can result in steatorrhea. Over time, this can lead to scarring and nodularity (cirrhosis). The liver fails to rid the blood of toxins and does not make important proteins, such as those responsible for blood clotting.[30][31] Liver disease is the third-most common cause of death associated with CF.[18]

Around 5–7% of people experience liver damage severe enough to cause symptoms: typically gallstones causing biliary colic.[32]

Endocrine[edit]

The pancreas contains the islets of Langerhans, which are responsible for making insulin, a hormone that helps regulate blood glucose. Damage to the pancreas can lead to loss of the islet cells, leading to a type of diabetes unique to those with the disease.[33] This cystic fibrosis-related diabetes shares characteristics of type 1 and type 2 diabetes, and is one of the principal nonpulmonary complications of CF.[34]

Vitamin D is involved in calcium and phosphate regulation. Poor uptake of vitamin D from the diet because of malabsorption can lead to the bone disease osteoporosis in which weakened bones are more susceptible to fractures.[35]

Infertility[edit]

Infertility affects both men and women. At least 97% of men with cystic fibrosis are infertile, but not sterile, and can have children with assisted reproductive techniques.[36] The main cause of infertility in men with CF is congenital absence of the vas deferens (which normally connects the testes to the ejaculatory ducts of the penis), but potentially also by other mechanisms such as causing no sperm, abnormally shaped sperm, and few sperm with poor motility.[37] Many men found to have congenital absence of the vas deferens during evaluation for infertility have a mild, previously undiagnosed form of CF.[38] Around 20% of women with CF have fertility difficulties due to thickened cervical mucus or malnutrition. In severe cases, malnutrition disrupts ovulation and causes a lack of menstruation.[39]

Causes[edit]

Cystic fibrosis has an autosomal recessive pattern of inheritance

CF is caused by a mutation in the gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). The most common mutation, ΔF508, is a deletion (Δ signifying deletion) of three nucleotides that results in a loss of the amino acid phenylalanine (F) at the 508th position on the protein.[40][41] This mutation accounts for two-thirds (66–70%[18]) of CF cases worldwide and 90% of cases in the United States; however, over 1500 other mutations can produce CF.[42] Although most people have two working copies (alleles) of the CFTR gene, only one is needed to prevent cystic fibrosis. CF develops when neither allele can produce a functional CFTR protein. Thus, CF is considered an autosomal recessive disease.[43]

The CFTR gene, found at the q31.2 locus of chromosome 7, is 230,000 base pairs long, and creates a protein that is 1,480 amino acids long. More specifically, the location is between base pair 117,120,016 and 117,308,718 on the long arm of chromosome 7, region 3, band 1, subband 2, represented as 7q31.2. Structurally, the CFTR is a type of gene known as an ABC gene. The product of this gene (the CFTR protein) is a chloride ion channel important in creating sweat, digestive juices, and mucus. This protein possesses two ATP-hydrolyzing domains, which allows the protein to use energy in the form of ATP. It also contains two domains comprising six alpha helices apiece, which allow the protein to cross the cell membrane. A regulatory binding site on the protein allows activation by phosphorylation, mainly by cAMP-dependent protein kinase.[19] The carboxyl terminal of the protein is anchored to the cytoskeleton by a PDZ domain interaction.[44] The majority of CFTR in the lung's passages is produced by rare ion-transporting cells that regulate mucus properties.[45]

In addition, the evidence is increasing that genetic modifiers besides CFTR modulate the frequency and severity of the disease. One example is mannan-binding lectin, which is involved in innate immunity by facilitating phagocytosis of microorganisms. Polymorphisms in one or both mannan-binding lectin alleles that result in lower circulating levels of the protein are associated with a threefold higher risk of end-stage lung disease, as well as an increased burden of chronic bacterial infections.[18]

Carriers[edit]

Up to one in 25 individuals of Northern European ancestry is considered a genetic carrier. The disease appears only when two of these carriers have children, as each pregnancy between them has a 25% chance of producing a child with the disease. Although only about one of every 3,000 newborns of the affected ancestry has CF, more than 900 mutations of the gene that causes CF are known. Current tests look for the most common mutations.[46]

The mutations screened by the test vary according to a person's ethnic group or by the occurrence of CF already in the family. More than 10 million Americans, including one in 25 white Americans, are carriers of one mutation of the CF gene. CF is present in other races, though not as frequently as in white individuals. About one in 46 Hispanic Americans, one in 65 African Americans, and one in 90 Asian Americans carry a mutation of the CF gene.[46]

Pathophysiology[edit]

The CFTR protein is a channel protein that controls the flow of H2O and Cl− ions in and out of cells inside the lungs. When the CFTR protein is working correctly, ions freely flow in and out of the cells. However, when the CFTR protein is malfunctioning, these ions cannot flow out of the cell due to a blocked channel. This causes cystic fibrosis, characterized by the buildup of thick mucus in the lungs.

Several mutations in the CFTR gene can occur, and different mutations cause different defects in the CFTR protein, sometimes causing a milder or more severe disease. These protein defects are also targets for drugs which can sometimes restore their function. ΔF508-CFTR gene mutation, which occurs in >90% of patients in the U.S., creates a protein that does not fold normally and is not appropriately transported to the cell membrane, resulting in its degradation.[47]

Other mutations result in proteins that are too short (truncated) because production is ended prematurely. Other mutations produce proteins that do not use energy (in the form of ATP) normally, do not allow chloride, iodide, and thiocyanate to cross the membrane appropriately,[48] and degrade at a faster rate than normal. Mutations may also lead to fewer copies of the CFTR protein being produced.[19]

The protein created by this gene is anchored to the outer membrane of cells in the sweat glands, lungs, pancreas, and all other remaining exocrine glands in the body. The protein spans this membrane and acts as a channel connecting the inner part of the cell (cytoplasm) to the surrounding fluid. This channel is primarily responsible for controlling the movement of halide anions from inside to outside of the cell; however, in the sweat ducts, it facilitates the movement of chloride from the sweat duct into the cytoplasm. When the CFTR protein does not resorb ions in sweat ducts, chloride and thiocyanate[49] released from sweat glands are trapped inside the ducts and pumped to the skin.

Additionally hypothiocyanite, OSCN, cannot be produced by the immune defense system.[50][51] Because chloride is negatively charged, this modifies the electrical potential inside and outside the cell that normally causes cations to cross into the cell. Sodium is the most common cation in the extracellular space. The excess chloride within sweat ducts prevents sodium resorption by epithelial sodium channels and the combination of sodium and chloride creates the salt, which is lost in high amounts in the sweat of individuals with CF. This lost salt forms the basis for the sweat test.[19]

Most of the damage in CF is due to blockage of the narrow passages of affected organs with thickened secretions. These blockages lead to remodeling and infection in the lung, damage by accumulated digestive enzymes in the pancreas, blockage of the intestines by thick feces, etc. Several theories have been posited on how the defects in the protein and cellular function cause the clinical effects. The most current theory suggests that defective ion transport leads to dehydration in the airway epithelia, thickening mucus.[52] In airway epithelial cells, the cilia exist in between the cell's apical surface and mucus in a layer known as airway surface liquid (ASL). The flow of ions from the cell and into this layer is determined by ion channels such as CFTR. CFTR not only allows chloride ions to be drawn from the cell and into the ASL, but it also regulates another channel called ENac, which allows sodium ions to leave the ASL and enter the respiratory epithelium. CFTR normally inhibits this channel, but if the CFTR is defective, then sodium flows freely from the ASL and into the cell.[citation needed]

As water follows sodium, the depth of ASL will be depleted and the cilia will be left in the mucous layer.[53] As cilia cannot effectively move in a thick, viscous environment, mucociliary clearance is deficient and a buildup of mucus occurs, clogging small airways.[54] The accumulation of more viscous, nutrient-rich mucus in the lungs allows bacteria to hide from the body's immune system, causing repeated respiratory infections. The presence of the same CFTR proteins in the pancreatic duct and sweat glands in the skin also cause symptoms in these systems.[citation needed]

Chronic infections[edit]

The lungs of individuals with cystic fibrosis are colonized and infected by bacteria from an early age. These bacteria, which often spread among individuals with CF, thrive in the altered mucus, which collects in the small airways of the lungs. This mucus leads to the formation of bacterial microenvironments known as biofilms that are difficult for immune cells and antibiotics to penetrate. Viscous secretions and persistent respiratory infections repeatedly damage the lung by gradually remodeling the airways, which makes infection even more difficult to eradicate.[55] The natural history of CF lung infections and airway remodeling is poorly understood, largely due to the immense spatial and temporal heterogeneity both within and between the microbiomes of CF patients.[56]

Over time, both the types of bacteria and their individual characteristics change in individuals with CF. In the initial stage, common bacteria such as S. aureus and H. influenzae colonize and infect the lungs.[18] Eventually, Pseudomonas aeruginosa (and sometimes Burkholderia cepacia) dominates. By 18 years of age, 80% of patients with classic CF harbor P. aeruginosa, and 3.5% harbor B. cepacia.[18] Once within the lungs, these bacteria adapt to the environment and develop resistance to commonly used antibiotics. Pseudomonas can develop special characteristics that allow the formation of large colonies, known as "mucoid" Pseudomonas, which are rarely seen in people who do not have CF.[55] Scientific evidence suggests the interleukin 17 pathway plays a key role in resistance and modulation of the inflammatory response during P. aeruginosa infection in CF.[57] In particular, interleukin 17-mediated immunity plays a double-edged activity during chronic airways infection; on one side, it contributes to the control of P. aeruginosa burden, while on the other, it propagates exacerbated pulmonary neutrophilia and tissue remodeling.[57]

Infection can spread by passing between different individuals with CF.[58] In the past, people with CF often participated in summer "CF camps" and other recreational gatherings.[59][60] Hospitals grouped patients with CF into common areas and routine equipment (such as nebulizers)[61] was not sterilized between individual patients.[62] This led to transmission of more dangerous strains of bacteria among groups of patients. As a result, individuals with CF are now routinely isolated from one another in the healthcare setting, and healthcare providers are encouraged to wear gowns and gloves when examining patients with CF to limit the spread of virulent bacterial strains.[63]

CF patients may also have their airways chronically colonized by filamentous fungi (such as Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus) and/or yeasts (such as Candida albicans); other filamentous fungi less commonly isolated include Aspergillus flavus and Aspergillus nidulans (occur transiently in CF respiratory secretions) and Exophiala dermatitidis and Scedosporium prolificans (chronic airway-colonizers); some filamentous fungi such as Penicillium emersonii and Acrophialophora fusispora are encountered in patients almost exclusively in the context of CF.[64] Defective mucociliary clearance characterizing CF is associated with local immunological disorders. In addition, the prolonged therapy with antibiotics and the use of corticosteroid treatments may also facilitate fungal growth. Although the clinical relevance of the fungal airway colonization is still a matter of debate, filamentous fungi may contribute to the local inflammatory response and therefore to the progressive deterioration of the lung function, as often happens with allergic bronchopulmonary aspergillosis – the most common fungal disease in the context of CF, involving a Th2-driven immune response to Aspergillus species.[64][65]

Diagnosis[edit]

The location of the CFTR gene on chromosome 7

In many localities all newborns are screened for cystic fibrosis within the first few days of life, typically by blood test for high levels of immunoreactive trypsinogen.[66] Newborns with positive tests or those who are otherwise suspected of having cystic fibrosis based on symptoms or family history, then undergo a sweat test. An electric current is used to drive pilocarpine into the skin, stimulating sweating. The sweat is collected and analyzed for salt levels. Having unusually high levels of chloride in the sweat suggests CFTR is dysfunctional; the person is then diagnosed with cystic fibrosis.[67][note 1] Genetic testing is also available to identify the CFTR mutations typically associated with cystic fibrosis. Many laboratories can test for the 30–96 most common CFTR mutations, which can identify over 90% of people with cystic fibrosis.[67]

People with CF have less thiocyanate and hypothiocyanite in their saliva[69] and mucus (Banfi et al.). In the case of milder forms of CF, transepithelial potential difference measurements can be helpful. CF can also be diagnosed by identification of mutations in the CFTR gene.[70]

In many cases, a parent makes the diagnosis because the infant tastes salty.[18] Immunoreactive trypsinogen levels can be increased in individuals who have a single mutated copy of the CFTR gene (carriers) or, in rare instances, in individuals with two normal copies of the CFTR gene. Due to these false positives, CF screening in newborns can be controversial.[71][72]

By 2010 every US state had instituted newborn screening programs [73] and as of 2016, 21 European countries had programs in at least some regions.[74]

Prenatal[edit]

Women who are pregnant or couples planning a pregnancy can have themselves tested for the CFTR gene mutations to determine the risk that their child will be born with CF. Testing is typically performed first on one or both parents and, if the risk of CF is high, testing on the fetus is performed. The American College of Obstetricians and Gynecologists recommends all people thinking of becoming pregnant be tested to see if they are a carrier.[75]

Because development of CF in the fetus requires each parent to pass on a mutated copy of the CFTR gene and because CF testing is expensive, testing is often performed initially on one parent. If testing shows that parent is a CFTR gene mutation carrier, the other parent is tested to calculate the risk that their children will have CF. CF can result from more than a thousand different mutations.[43] As of 2016, typically only the most common mutations are tested for, such as ΔF508[43] Most commercially available tests look for 32 or fewer different mutations. If a family has a known uncommon mutation, specific screening for that mutation can be performed. Because not all known mutations are found on current tests, a negative screen does not guarantee that a child will not have CF.[76]

During pregnancy, testing can be performed on the placenta (chorionic villus sampling) or the fluid around the fetus (amniocentesis). However, chorionic villus sampling has a risk of fetal death of one in 100 and amniocentesis of one in 200;[77] a recent study has indicated this may be much lower, about one in 1,600.[78]

Economically, for carrier couples of cystic fibrosis, when comparing preimplantation genetic diagnosis (PGD) with natural conception (NC) followed by prenatal testing and abortion of affected pregnancies, PGD provides net economic benefits up to a maternal age around 40 years, after which NC, prenatal testing, and abortion have higher economic benefit.[79]

Management[edit]

While no cures for CF are known, several treatment methods are used. The management of CF has improved significantly over the past 70 years. While infants born with it 70 years ago would have been unlikely to live beyond their first year, infants today are likely to live well into adulthood. Recent advances in the treatment of cystic fibrosis have meant that individuals with cystic fibrosis can live a fuller life less encumbered by their condition. The cornerstones of management are the proactive treatment of airway infection, and encouragement of good nutrition and an active lifestyle. Pulmonary rehabilitation as a management of CF continues throughout a person's life, and is aimed at maximizing organ function, and therefore the quality of life. Occupational therapists use energy conservation techniques (ECT) in the rehabilitation process for patients with Cystic Fibrosis.[80] Examples of energy conservation techniques are ergonomic principles, pursed lip breathing, and diaphragmatic breathing.[81] Patients with CF tend to have fatigue and dyspnoea due to chronic pulmonary infections, so reducing the amount of energy spent during activities can help patients feel better and gain more independence.[80] At best, current treatments delay the decline in organ function. Because of the wide variation in disease symptoms, treatment typically occurs at specialist multidisciplinary centers and is tailored to the individual. Targets for therapy are the lungs, gastrointestinal tract (including pancreatic enzyme supplements), the reproductive organs (including assisted reproductive technology), and psychological support.[82]

The most consistent aspect of therapy in CF is limiting and treating the lung damage caused by thick mucus and infection, with the goal of maintaining quality of life. Intravenous, inhaled, and oral antibiotics are used to treat chronic and acute infections. Mechanical devices and inhalation medications are used to alter and clear the thickened mucus. These therapies, while effective, can be extremely time-consuming. Oxygen therapy at home is recommended in those with significant low oxygen levels.[83] Many people with CF use probiotics, which are thought to be able to correct intestinal dysbiosis and inflammation, but the clinical trial evidence regarding the effectiveness of probiotics for reducing pulmonary exacerbations in people with CF is uncertain.[84]

Antibiotics[edit]

Many people with CF are on one or more antibiotics at all times, even when healthy, to prophylactically suppress infection. Antibiotics are absolutely necessary whenever pneumonia is suspected or a noticeable decline in lung function is seen, and are usually chosen based on the results of a sputum analysis and the person's past response. This prolonged therapy often necessitates hospitalization and insertion of a more permanent IV such as a peripherally inserted central catheter or Port-a-Cath. Inhaled therapy with antibiotics such as tobramycin, colistin, and aztreonam is often given for months at a time to improve lung function by impeding the growth of colonized bacteria.[85][86][87] Inhaled antibiotic therapy helps lung function by fighting infection, but also has significant drawbacks such as development of antibiotic resistance, tinnitus, and changes in the voice.[88] Inhaled levofloxacin may be used to treat Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis who are infected.[89] The early management of Pseudomonas aeruginosa infection is easier and better, using nebulised antibiotics with or without oral antibiotics may sustain its eradication up to two years.[90] When choosing antibiotics to treat CF patients with lung infections caused by Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis, it is still unclear whether the choice of antibiotics should be based on the results of testing antibiotics separately (one at a time) or in combination with each other.[91]

Antibiotics by mouth such as ciprofloxacin or azithromycin are given to help prevent infection or to control ongoing infection.[92] The aminoglycoside antibiotics (e.g. tobramycin) used can cause hearing loss, damage to the balance system in the inner ear or kidney failure with long-term use.[93] To prevent these side-effects, the amount of antibiotics in the blood is routinely measured and adjusted accordingly.[94]

All these factors related to the antibiotics use, the chronicity of the disease, and the emergence of resistant bacteria demand more exploration for different strategies such as antibiotic adjuvant therapy.[95] Currently, no reliable clinical trial evidence shows the effectiveness of antibiotics for pulmonary exacerbations in people with cystic fibrosis and Burkholderia cepacia complex[96] or for the use of antibiotics to treat nontuberculous mycobacteria in people with CF.[97]

Other medication[edit]

Aerosolized medications that help loosen secretions include dornase alfa and hypertonic saline.[98] Dornase is a recombinant human deoxyribonuclease, which breaks down DNA in the sputum, thus decreasing its viscosity.[99] Dornase alpha improves lung function and probably decreases the risk of exacerbations but there is insufficient evidence to know if it is more or less effective than other similar medications.[100] Dornase alpha may improve lung function, however there is no strong evidence that it is better than other hyperosmolar therapies.[100]

Denufosol, an investigational drug, opens an alternative chloride channel, helping to liquefy mucus.[101] Whether inhaled corticosteroids are useful is unclear, but stopping inhaled corticosteroid therapy is safe.[102] There is weak evidence that corticosteroid treatment may cause harm by interfering with growth.[102] Pneumococcal vaccination has not been studied as of 2014.[103] As of 2014, there is no clear evidence from randomized controlled trials that the influenza vaccine is beneficial for people with cystic fibrosis.[104]

Ivacaftor is a medication taken by mouth for the treatment of CF due to a number of specific mutations responsive to ivacaftor-induced CFTR protein enhancement.[105][106] It improves lung function by about 10%; however, as of 2014 it is expensive.[105] The first year it was on the market, the list price was over $300,000 per year in the United States.[105][needs update] In July 2015, the U.S. Food and Drug Administration approved lumacaftor/ivacaftor.[107] In 2018, the FDA approved the combination ivacaftor/tezacaftor; the manufacturer announced a list price of $292,000 per year.[108] Tezacaftor helps move the CFTR protein to the correct position on the cell surface, and is designed to treat people with the F508del mutation.[109]

In 2019, the combination drug elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor marketed as Trikafta in the United States, was approved for CF patients over the age of 12.[110][111] In 2021, this was extended to include patients over the age of 6.[112] In Europe this drug was approved in 2020 and marketed as Kaftrio.[113] It is used in those that have a f508del mutation, which occurs in about 90% of patients with cystic fibrosis.[110][114] According to the Cystic Fibrosis Foundation, "this medicine represents the single greatest therapeutic advancement in the history of CF, offering a treatment for the underlying cause of the disease that could eventually bring modulator therapy to 90 percent of people with CF."[115] In a clinical trial, participants who were administered the combination drug experienced a subsequent 63% decrease in pulmonary exacerbations and a 41.8 mmol/L decrease in sweat chloride concentration.[116] By mitigating a repertoire of symptoms associated with cystic fibrosis, the combination drug significantly improved quality-of-life metrics among patients with the disease as well.[116][115] The combination drug is also known to interact with CYP3A inducers, such as carbamazepine used in the treatment of bipolar disorder, causing elexafaftor/ivacaftor/tezacaftor to circulate in the body at decreased concentrations. As such, concomitant use is not recommended.[117] The list price in the US is going to be $311,000 per year;[118] however, insurance may cover much of the cost of the drug.[119]

Ursodeoxycholic acid, a bile salt, has been used, however there is insufficient data to show if it is effective.[120]

Nutrient supplementation[edit]

It is uncertain whether vitamin A or beta-carotene supplementation have any effect on eye and skin problems caused by vitamin A deficiency.[121]

There is no strong evidence that people with cystic fibrosis can prevent osteoporosis by increasing their intake of vitamin D.[122]

For people with vitamin E deficiency and cystic fibrosis, there is evidence that vitamin E supplementation may improve vitamin E levels, although it is still uncertain what effect supplementation has on vitamin E‐specific deficiency disorders or on lung function.[123]

Robust evidence regarding the effects of vitamin K supplementation in people with cystic fibrosis is lacking as of 2020.[124]

Various studies have examined the effects of omega-3 fatty acid supplementation for people with cystic fibrosis but the evidence is uncertain whether it has any benefits or adverse effects.[125]

Procedures[edit]

Several mechanical techniques are used to dislodge sputum and encourage its expectoration. One technique good for short-term airway clearance is chest physiotherapy where a respiratory therapist percusses an individual's chest by hand several times a day, to loosen up secretions. This "percussive effect" can be administered also through specific devices that use chest wall oscillation or intrapulmonary percussive ventilator. Other methods such as biphasic cuirass ventilation, and associated clearance mode available in such devices, integrate a cough assistance phase, as well as a vibration phase for dislodging secretions. These are portable and adapted for home use.[10]

Another technique is positive expiratory pressure physiotherapy that consists of providing a back pressure to the airways during expiration. This effect is provided by devices that consists of a mask or a mouthpiece in which a resistance is applied only on the expiration phase.[126] Operating principles of this technique seems to be the increase of gas pressure behind mucus through collateral ventilation along with a temporary increase in functional residual capacity preventing the early collapse of small airways during exhalation.[127][128]

As lung disease worsens, mechanical breathing support may become necessary. Individuals with CF may need to wear special masks at night to help push air into their lungs. These machines, known as bilevel positive airway pressure (BiPAP) ventilators, help prevent low blood oxygen levels during sleep. Non-invasive ventilators may be used during physical therapy to improve sputum clearance.[129] It is not known if this type of therapy has an impact on pulmonary exacerbations or disease progression.[129] It is not known what role non-invasive ventilation therapy has for improving exercise capacity in people with cystic fibrosis.[129] However, the authors noted that "non‐invasive ventilation may be a useful adjunct to other airway clearance techniques, particularly in people with cystic fibrosis who have difficulty expectorating sputum."[130] During severe illness, a tube may be placed in the throat (a procedure known as a tracheostomy) to enable breathing supported by a ventilator.[131][132]

For children, preliminary studies show massage therapy may help people and their families' quality of life.[133]

Some lung infections require surgical removal of the infected part of the lung. If this is necessary many times, lung function is severely reduced.[134] The most effective treatment options for people with CF who have spontaneous or recurrent pneumothoraces is not clear.[135]

Transplantation[edit]

Lung transplantation may become necessary for individuals with CF as lung function and exercise tolerance decline. Although single lung transplantation is possible in other diseases, individuals with CF must have both lungs replaced because the remaining lung might contain bacteria that could infect the transplanted lung. A pancreatic or liver transplant may be performed at the same time to alleviate liver disease and/or diabetes.[136] Lung transplantation is considered when lung function declines to the point where assistance from mechanical devices is required or someone's survival is threatened.[137] According to Merck Manual, "bilateral lung transplantation for severe lung disease is becoming more routine and more successful with experience and improved techniques. Among adults with CF, median survival posttransplant is about 9 years."[138]

Other aspects[edit]

Intracytoplasmic sperm injection can be used to provide fertility for men with cystic fibrosis

Newborns with intestinal obstruction typically require surgery, whereas adults with distal intestinal obstruction syndrome typically do not. Treatment of pancreatic insufficiency by replacement of missing digestive enzymes allows the duodenum to properly absorb nutrients and vitamins that would otherwise be lost in the feces. However, the best dosage and form of pancreatic enzyme replacement is unclear, as are the risks and long-term effectiveness of this treatment.[139]

So far, no large-scale research involving the incidence of atherosclerosis and coronary heart disease in adults with cystic fibrosis has been conducted. This is likely because the vast majority of people with cystic fibrosis do not live long enough to develop clinically significant atherosclerosis or coronary heart disease.[140]

Diabetes is the most common nonpulmonary complication of CF. It mixes features of type 1 and type 2 diabetes, and is recognized as a distinct entity, cystic fibrosis-related diabetes.[34][141] While oral antidiabetic drugs are sometimes used, the recommended treatment is the use of insulin injections or an insulin pump,[142] and, unlike in type 1 and 2 diabetes, dietary restrictions are not recommended.[34] While Stenotrophomonas maltophilia is relatively common in people with cystic fibrosis, the evidence about the effectiveness of antibiotics for S. maltophilia is uncertain.[143]

Bisphosphonates taken by mouth or intravenously can be used to improve the bone mineral density in people with cystic fibrosis.[144] When taking bisphosphates intravenously, adverse effects such as pain and flu-like symptoms can be an issue.[144] The adverse effects of bisphosphates taken by mouth on the gastrointestinal tract are not known.[144]

Poor growth may be avoided by insertion of a feeding tube for increasing food energy through supplemental feeds or by administration of injected growth hormone.[145]

Sinus infections are treated by prolonged courses of antibiotics. The development of nasal polyps or other chronic changes within the nasal passages may severely limit airflow through the nose, and over time reduce the person's sense of smell. Sinus surgery is often used to alleviate nasal obstruction and to limit further infections. Nasal steroids such as fluticasone propionate are used to decrease nasal inflammation.[146]

Female infertility may be overcome by assisted reproduction technology, particularly embryo transfer techniques. Male infertility caused by absence of the vas deferens may be overcome with testicular sperm extraction, collecting sperm cells directly from the testicles. If the collected sample contains too few sperm cells to likely have a spontaneous fertilization, intracytoplasmic sperm injection can be performed.[147] Third party reproduction is also a possibility for women with CF. Whether taking antioxidants affects outcomes is unclear.[148]

Physical exercise is usually part of outpatient care for people with cystic fibrosis.[149][needs update] Aerobic exercise seems to be beneficial for aerobic exercise capacity, lung function and health-related quality of life; however, the quality of the evidence was poor.[149]

Due to the use of aminoglycoside antibiotics, ototoxicity is common. Symptoms may include "tinnitus, hearing loss, hyperacusis, aural fullness, dizziness, and vertigo".[150]

Gastrointestinal[edit]

Problems with the gastrointestinal system including constipation and obstruction of the gastrointestinal tract including distal intestinal obstruction syndrome are frequent complications for people with cystic fibrosis.[29] Treatment of gastrointestinal problems is required in order to prevent a complete obstruction, reduce other CF symptoms, and improve the quality of life.[29] While stool softeners, laxatives, and prokinetics (GI-focused treatments) are often suggested, there is no clear consensus from experts at to which approach is the best and comes with the least risks.[29] Mucolytics or systemic treatments aimed at dysfunctional CFTR are also sometimes suggested to improve symptoms.[151]

Prognosis[edit]

The prognosis for cystic fibrosis has improved due to earlier diagnosis through screening and better treatment and access to health care. In 1959, the median age of survival of children with CF in the United States was six months.[152] In 2010, survival is estimated to be 37 years for women and 40 for men.[153] In Canada, median survival increased from 24 years in 1982 to 47.7 in 2007.[154] In the United States those born with CF in 2016 have an predicted life expectancy of 47.7 when cared for in specialty clinics.[155]

In the US, of those with CF who are more than 18 years old as of 2009, 92% had graduated from high school, 67% had at least some college education, 15% were disabled, 9% were unemployed, 56% were single, and 39% were married or living with a partner.[156]

Quality of life[edit]

Chronic illnesses can be difficult to manage. CF is a chronic illness that affects the "digestive and respiratory tracts resulting in generalized malnutrition and chronic respiratory infections".[157] The thick secretions clog the airways in the lungs, which often cause inflammation and severe lung infections.[158][159] If it is compromised, it affects the quality of life of someone with CF and their ability to complete such tasks as everyday chores.[citation needed]

According to Schmitz and Goldbeck (2006), CF significantly increases emotional stress on both the individual and the family, "and the necessary time-consuming daily treatment routine may have further negative effects on quality of life".[160] However, Havermans and colleagues (2006) have established that young outpatients with CF who have participated in the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised "rated some quality of life domains higher than did their parents".[161] Consequently, outpatients with CF have a more positive outlook for themselves. As Merck Manual notes, "with appropriate support, most patients can make an age-appropriate adjustment at home and school. Despite myriad problems, the educational, occupational, and marital successes of patients are impressive."[138]

Furthermore, there are many ways to enhance the quality of life in CF patients. Exercise is promoted to increase lung function. Integrating an exercise regimen into the CF patient's daily routine can significantly improve quality of life.[162] No definitive cure for CF is known, but diverse medications are used, such as mucolytics, bronchodilators, steroids, and antibiotics, that have the purpose of loosening mucus, expanding airways, decreasing inflammation, and fighting lung infections, respectively.[163]

Epidemiology[edit]

Mutation

Frequency

worldwide[164]

ΔF508

66%–70%[18]

G542X

2.4%

G551D

1.6%

N1303K

1.3%

W1282X

1.2%

All others

27.5%

Cystic fibrosis is the most common life-limiting autosomal recessive disease among people of European heritage.[165] In the United States, about 30,000 individuals have CF; most are diagnosed by six months of age. In Canada, about 4,000 people have CF.[166] Around 1 in 25 people of European descent, and one in 30 of white Americans,[167] is a carrier of a CF mutation. Although CF is less common in these groups, roughly one in 46 Hispanics, one in 65 Africans, and one in 90 Asians carry at least one abnormal CFTR gene.[168][169] Ireland has the world's highest prevalence of CF, at one in 1353.[170]

Although technically a rare disease, CF is ranked as one of the most widespread life-shortening genetic diseases. It is most common among nations in the Western world. An exception is Finland, where only one in 80 people carries a CF mutation.[171] The World Health Organization states, "In the European Union, one in 2000–3000 newborns is found to be affected by CF".[172] In the United States, one in 3,500 children is born with CF.[173] In 1997, about one in 3,300 white children in the United States was born with CF. In contrast, only one in 15,000 African American children have it, and in Asian Americans, the rate was even lower at one in 32,000.[174]

Cystic fibrosis is diagnosed equally in males and females. For reasons that remain unclear, data have shown that males tend to have a longer life expectancy than females,[175][176] though recent studies suggest this gender gap may no longer exist, perhaps due to improvements in health care facilities.[177][178] A recent study from Ireland identified a link between the female hormone estrogen and worse outcomes in CF.[179]

The distribution of CF alleles varies among populations. The frequency of ΔF508 carriers has been estimated at one in 200 in northern Sweden, one in 143 in Lithuanians, and one in 38 in Denmark. No ΔF508 carriers were found among 171 Finns and 151 Saami people.[180] ΔF508 does occur in Finland, but it is a minority allele there. CF is known to occur in only 20 families (pedigrees) in Finland.[181]

Evolution[edit]

The ΔF508 mutation is estimated to be up to 52,000 years old.[182] Numerous hypotheses have been advanced as to why such a lethal mutation has persisted and spread in the human population. Other common autosomal recessive diseases such as sickle-cell anemia have been found to protect carriers from other diseases, an evolutionary trade-off known as heterozygote advantage. Resistance to the following have all been proposed as possible sources of heterozygote advantage:

- Cholera: With the discovery that cholera toxin requires normal host CFTR proteins to function properly, it was hypothesized that carriers of mutant CFTR genes benefited from resistance to cholera and other causes of diarrhea.[183][184] Further studies have not confirmed this hypothesis.[185][186]

- Typhoid: Normal CFTR proteins are also essential for the entry of Salmonella Typhi into cells,[187] suggesting that carriers of mutant CFTR genes might be resistant to typhoid fever. No in vivo study has yet confirmed this. In both cases, the low level of cystic fibrosis outside of Europe, in places where both cholera and typhoid fever are endemic, is not immediately explicable.

- Diarrhea: The prevalence of CF in Europe might be connected with the development of cattle domestication. In this hypothesis, carriers of a single mutant CFTR had some protection from diarrhea caused by lactose intolerance, before the mutations that created lactose tolerance appeared.[188]

- Tuberculosis: Another possible explanation is that carriers of the gene could have some resistance to tuberculosis.[189][190] This hypothesis is based on the thesis that CFTR gene mutation carriers have insufficient action in one of their enzymes – arylsulphatase - which is necessary for Mycobacterium tuberculosis virulence. As M. tuberculosis would use its host's sources to affect the individual, and due to the lack of enzyme it could not presents its virulence, being a carrier of CFTR mutation could provide resistance against tuberculosis.[191]

History[edit]

See also: List of people diagnosed with cystic fibrosis

Dorothy Hansine Andersen first described cystic fibrosis in 1938.

CF is supposed to have appeared about 3,000 BC because of migration of peoples, gene mutations, and new conditions in nourishment.[192] Although the entire clinical spectrum of CF was not recognized until the 1930s, certain aspects of CF were identified much earlier. Indeed, literature from Germany and Switzerland in the 18th century warned "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben" ("Woe to the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed and soon must die"), recognizing the association between the salt loss in CF and illness.[192]

In the 19th century, Carl von Rokitansky described a case of fetal death with meconium peritonitis, a complication of meconium ileus associated with CF. Meconium ileus was first described in 1905 by Karl Landsteiner.[192] In 1936, Guido Fanconi described a connection between celiac disease, cystic fibrosis of the pancreas, and bronchiectasis.[193]

In 1938, Dorothy Hansine Andersen published an article, "Cystic Fibrosis of the Pancreas and Its Relation to Celiac Disease: a Clinical and Pathological Study", in the American Journal of Diseases of Children. She was the first to describe the characteristic cystic fibrosis of the pancreas and to correlate it with the lung and intestinal disease prominent in CF.[12] She also first hypothesized that CF was a recessive disease and first used pancreatic enzyme replacement to treat affected children. In 1952, Paul di Sant'Agnese discovered abnormalities in sweat electrolytes; a sweat test was developed and improved over the next decade.[194]

The first linkage between CF and another marker (Paroxonase) was found in 1985 by Hans Eiberg, indicating that only one locus exists for CF. In 1988, the first mutation for CF, ΔF508 was discovered by Francis Collins, Lap-Chee Tsui, and John R. Riordan on the seventh chromosome. Subsequent research has found over 1,000 different mutations that cause CF.[citation needed]

Because mutations in the CFTR gene are typically small, classical genetics techniques had been unable to accurately pinpoint the mutated gene.[195] Using protein markers, gene-linkage studies were able to map the mutation to chromosome 7. Chromosome walking and chromosome jumping techniques were then used to identify and sequence the gene.[196] In 1989, Lap-Chee Tsui led a team of researchers at the Hospital for Sick Children in Toronto that discovered the gene responsible for CF. CF represents a classic example of how a human genetic disorder was elucidated strictly by the process of forward genetics.[citation needed]

Research[edit]

People with CF may be listed in a disease registry that allows researchers and doctors to track health results and identify candidates for clinical trials.[197]

Gene therapy[edit]

Gene therapy has been explored as a potential cure for CF. Results from clinical trials have shown limited success as of 2016, and using gene therapy as routine therapy is not suggested.[198] A small study published in 2015 found a small benefit.[199]

The focus of much CF gene therapy research is aimed at trying to place a normal copy of the CFTR gene into affected cells. Transferring the normal CFTR gene into the affected epithelium cells would result in the production of functional CFTR protein in all target cells, without adverse reactions or an inflammation response. To prevent the lung manifestations of CF, only 5–10% the normal amount of CFTR gene expression is needed.[200] Multiple approaches have been tested for gene transfer, such as liposomes and viral vectors in animal models and clinical trials. However, both methods were found to be relatively inefficient treatment options,[201] mainly because very few cells take up the vector and express the gene, so the treatment has little effect. Additionally, problems have been noted in cDNA recombination, such that the gene introduced by the treatment is rendered unusable.[202] There has been a functional repair in culture of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients.[203]

Phage therapy[edit]

Phage therapy is being studied for multidrug resistant bacteria in people with CF.[204][205]

Gene modulators[edit]

A number of small molecules that aim at compensating various mutations of the CFTR gene are under development. CFTR modulator therapies have been used in place of other types of genetic therapies. These therapies focus on the expression of a genetic mutation instead of the mutated gene itself. Modulators are split into two classes: potentiators and correctors. Potentiators act on the CFTR ion channels that are embedded in the cell membrane, and these types of drugs help open up the channel to allow transmembrane flow. Correctors are meant to assist in the transportation of nascent proteins, a protein that is formed by ribosomes before it is morphed into a specific shape, to the cell surface to be implemented into the cell membrane.[206]

Most target the transcription stage of genetic expression. One approach has been to try and develop medication that get the ribosome to overcome the stop codon and produce a full-length CFTR protein. About 10% of CF results from a premature stop codon in the DNA, leading to early termination of protein synthesis and truncated proteins. These drugs target nonsense mutations such as G542X, which consists of the amino acid glycine in position 542 being replaced by a stop codon. Aminoglycoside antibiotics interfere with protein synthesis and error-correction. In some cases, they can cause the cell to overcome a premature stop codon by inserting a random amino acid, thereby allowing expression of a full-length protein. Future research for these modulators is focused on the cellular targets that can be effected by a change in a gene's expression. Otherwise, genetic therapy will be used as a treatment when modulator therapies do not work given that 10% of people with cystic fibrosis are not affected by these drugs.[207]

Elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor was approved in the United States in 2019 for cystic fibrosis.[208] This combination of previously developed medicines is able to treat up to 90% of people with cystic fibrosis.[206][208] This medications restores some effectiveness of the CFTR protein so that it can work as an ion channel on the cell's surface.[209]

Ecological therapy[edit]

It has previously been shown that inter-species interactions are an important contributor to the pathology of CF lung infections. Examples include the production of antibiotic degrading enzymes such as β-lactamases and the production of metabolic by-products such as short-chain fatty acids (SCFAs) by anaerobic species, which can enhance the pathogenicity of traditional pathogens such as Pseudomonas aeruginosa.[210] Due to this, it has been suggested that the direct alteration of CF microbial community composition and metabolic function would provide an alternative to traditional antibiotic therapies.[56]

Society and culture[edit]

- Sick: The Life and Death of Bob Flanagan, Supermasochist, a 1997 documentary film

- 65 Redroses, a 2009 documentary film

- Breathing for a Living, a memoir by Laura Rothenberg

- Every Breath I Take, Surviving and Thriving With Cystic Fibrosis, book by Claire Wineland

- Five Feet Apart, a 2019 romantic drama film starring Cole Sprouse and Haley Lu Richardson

- Orla Tinsley: Warrior, a 2018 documentary film about CF campaigner Orla Tinsley

- The performance art of Martin O'Brien

- Continent Chasers, traveller and CF patient documenting travel and CF blogs, continentchasers.com

Notes[edit]

1. ^ The Cystic Fibrosis Foundation recommends a diagnosis of cystic fibrosis for anyone suspected of cystic fibrosis (positive newborn screen, symptoms of cystic fibrosis, or a family history of cystic fibrosis) with sweat chloride above 60 millimoles/liter. Those with less than 30 millimoles/liter sweat chloride are unlikely to develop cystic fibrosis. For people with intermediate sweat chloride between 30 and 59 millimoles/liter, they recommend additional genetic testing.[68]

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Mukoviszidose

Dieser Artikel beschäftigt sich mit der Erbkrankheit. Zum gleichnamigen Verein siehe Mukoviszidose (Verein).

Klassifikation nach ICD-10

E84

Zystische Fibrose

E84.0

Zystische Fibrose mit Lungenmanifestationen

E84.1

Zystische Fibrose mit Darmmanifestationen

E84.8

Zystische Fibrose mit sonstigen Manifestationen

E84.9

Zystische Fibrose, nicht näher bezeichnet

ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Mukoviszidose (abgeleitet von lateinisch mucus ‚Schleim‘, und viscidus ‚zäh‘ bzw. ‚klebrig‘), auch zystische Fibrose (englisch cystic fibrosis, CF) genannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung.

Die Ursache dieser Erkrankung ist eine durch Mutation bedingte Fehlfunktion von Chloridkanälen bestimmter Körperzellen, des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), wodurch die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Die betroffenen Zellen sind nicht in der Lage, mittels Osmose Wasser in das umliegende Gewebe zu ziehen, wodurch der Wassergehalt des Bronchialsekrets sowie der Sekrete der Bauchspeicheldrüse, der Leber (Galle), der inneren Geschlechtsorgane und der akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie des Dünndarms und der Schweißdrüsen zu niedrig ist. Die Sekrete werden dadurch zähflüssig, und in den betroffenen Organen kann es zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art kommen.

Mukoviszidose ist daher eine Multisystemerkrankung. Es sind über 2000 verschiedene Mutationen bekannt,[1] die bei den Betroffenen zu einer unterschiedlichen Ausprägung der Mukoviszidose führen können. Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit und die häufigste letale genetische Erkrankung in der hellhäutigen Bevölkerung. Statistisch gesehen kommt in dieser Bevölkerungsgruppe auf etwa 2000 Lebendgeburten ein erkranktes Kind.[2] Dabei gibt es erhebliche regionale Schwankungen in der Häufigkeit der Erkrankung.

Erste Symptome zeigen sich bereits in der frühen Kindheit.[2] Mukoviszidose kann vorgeburtlich diagnostiziert werden. Die tödlich endende Erkrankung ist derzeit nicht heilbar. Durch den medizinischen Fortschritt konnten über die letzten Jahrzehnte neue Behandlungsmöglichkeiten etabliert werden, durch die die mittlere Lebenserwartung auf mittlerweile etwa 40 Jahre erheblich gesteigert werden konnte.[3] Mit neuen, personalisierten Behandlungskonzepten ist zukünftig eine weitere Verbesserung der Lebenserwartung zu erwarten. Die Krankheit ist Gegenstand intensiver Forschungen.

Die beiden Begriffe Mukoviszidose und zystische Fibrose beschreiben unterschiedliche Symptome derselben Krankheit. Im deutschsprachigen Raum wird – im Gegensatz zum englischsprachigen – die Bezeichnung Mukoviszidose bevorzugt.[4]

Inhaltsverzeichnis

- 1Epidemiologie

- 2Genetik und Molekularbiologie

- 3Pathologie

- 3.1Mutationsklassen

- 4Klinisches Bild

- 4.1Atemtrakt

- 4.2Verdauungstrakt

- 4.3Skelettsystem

- 4.4Fortpflanzungsorgane

- 5Diagnostik

- 6Therapie

- 6.1Symptomatische Behandlung

- 6.2Unterstützende Maßnahmen

- 6.3Lungentransplantation

- 6.4Medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache

- 6.4.1Zugelassene Arzneimittel

- 6.4.2Experimentelle Wirkstoffe und Behandlungskonzepte

- 7Modellorganismen

- 8Prognose

- 9Heterozygote Merkmalsträger

- 9.1Allgemeine Erkrankungsrisiken

- 9.2Selektionsvorteil des heterozygoten Genotyps

- 10Medizingeschichte

- 11Siehe auch

- 12Literatur

- 12.1Populärwissenschaftliche Sachbücher

- 12.2Fachbücher

- 12.3Fachzeitschriften

- 12.4Leitlinien

- 13Weblinks

- 14Einzelnachweise

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose bei etwa 1:2.000. In Deutschland leben derzeit ungefähr 8.000 an Mukoviszidose erkrankte Menschen.[5] Weltweit sind es insgesamt etwa 70.000, wovon je 30.000 auf Europa und Nordamerika entfallen.[6] Pro Jahr werden etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose in Deutschland geboren.[5] Mukoviszidose stand an erster Stelle der Erbkrankheiten, die früher bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr zum Tod führten.[7]

Die häufigsten CFTR-Mutationen in D-A-CH[8]

Mutation

Genabschnitt

Mutationstyp

Klasse

D [%]

A [%]

CH [%]

ΔF508

Exon 10

Aminosäuredeletion

II

71,8

62,9

64,1

R553X

Exon 11

Stoppmutation

I

2,0

1,7

3,5

N1303K

Exon 21

Aminosäuresubstitution

II

1,8

0,6

1,6

R347P

Exon 7

Aminosäuresubstitution

IV

1,2

1,6

0,8

G542X

Exon 11

Stoppmutation

I

1,2

3,3

1,6

G551D

Exon 11

Aminosäuresubstitution

III

0,9

1,2

0,2

1717 1G→A

Intron 10

Spleißmutation

I

0,9

0,8

3,8

2789 +5G→A

Intron 14b

Spleißmutation

IV

0,9

2,4

0,3

3905insT

Exon 20

Frameshift-Mutation

I

-

-

4,8[9]

Die Allelfrequenz liegt in der deutschen Bevölkerung bei etwa 0,02 bis 0,025.[5] Diese Zahl ist ein Maß für die relative Häufigkeit eines Allels in einer Population. Daraus folgt, dass ca. 4 % der Bevölkerung, also jeder Fünfundzwanzigste, ein defektes CFTR-Gen trägt. Diese rund drei Millionen Menschen allein in Deutschland sind (mit Ausnahmen[10]) gesunde Genträger, die das mutierte Allel weitervererben können. Man spricht in diesem Fall von heterozygoten Merkmalsträgern. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei heterozygote Merkmalsträger ein Kind zeugen, hat – bezogen auf die Gesamtpopulation – dann eine Wahrscheinlichkeit von 0,02² = 0,0004. Bei einer Bevölkerung von 81,2 Millionen Menschen (Stand Dezember 2014, statistisches Bundesamt) entspräche dies mathematischen 32.000 Einwohnern. In epidemiologischen Studien wurde für Deutschland ein Wert von 1:3.300 ermittelt.[11][12][13] Weltweit betrachtet sind die Mukoviszidose-Inzidenzen sehr unterschiedlich. Die weltweit höchste Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose hat Irland mit 1:1.800.[12][13] Den in Europa niedrigsten Wert weist Finnland mit 1:25.000 auf.[13] Bei Menschen afrikanischer Abstammung beträgt das Risiko etwa 1:17.000. Für Menschen asiatischer Abstammung ist es mit etwa 1:100.000 am unwahrscheinlichsten, mit der Erkrankung geboren zu werden.[8] Beispielsweise liegt der Wert in Japan bei 1:350.000.[14]

Juni 2017 sind 2019 unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen statistisch erfasst.[1] Diese Mutationen sind über die Gesamtbevölkerung ungleichmäßig verteilt. So haben weniger als 20 Mutationen einen Anteil von über 0,1 % und nur fünf Mutationen einen Anteil von über 1 % an der Gesamtzahl der Mukoviszidoseerkrankungen. Die mit Abstand am häufigsten auftretende Mutation hat die Bezeichnung ΔF508. Sie findet sich in etwa 2/3 aller CFTR-Allele von Mukoviszidosepatienten.[15] Innerhalb von Europa nimmt dabei die Prävalenz von Nord-West nach Süd-Ost ab.[16][17]

Bei den 2019 erfassten Mutationen stellen nicht-synonyme Mutationen, das sind Punktmutationen, bei denen für eine andere Aminosäure codiert wird, mit 39,4 % den Hauptanteil. Es folgen Frameshift-Mutationen, das sind Verschiebungen des Leserasters von CFTR auf der DNA, mit 15,7 % und Spleißmutationen mit 11,3 %. Der Anteil an Nonsense-Mutationen liegt bei 8,4 %, der von in frame-Deletionen und in frame-Insertionen bei 2,1 %. Große Insertionen und Deletionen haben eine Häufigkeit von 2,6 %. Promotermutationen im CFTR-Gen, das sind Punktmutationen im Promoterbereich von CFTR, die zu einer verminderten Genexpression von CFTR führen, sind mit einem Anteil von 0,74 % vergleichsweise selten. Lediglich 13,3 % der erfassten Mutationen in codierenden Bereichen von CFTR führen nicht zur Erkrankung. Bei 6,5 % ist der Mutationstyp noch unbekannt.[1]

Durch den Gründereffekt können manche, eher seltene Mutationen in einigen Populationen deutlich überrepräsentiert sein.[18][19] Der Gründereffekt kann dabei durch religiöse, ethnische oder geografische Isolation entstehen.[15] So tritt die Stoppmutation W1282X beispielsweise bei aschkenasischen Juden, die Deletion 394delTT in nordischen Völkern, die Insertion 3905InsT in der Schweiz, die Aminosäuresubstitution S549R bei Beduinen und die Spleißmutation 3120+1G→A auf dem afrikanischen Kontinent vergleichsweise häufig bei Mukoviszidosepatienten auf. Ein Spezialfall ist die Mutation 3905InsT. Sie ist nur in der Schweiz, bei der Amischen Gemeinde in Nordamerika und bei Akadiern verbreitet. In der Schweiz liegt sie mit einer Häufigkeit von 4,8 %[9] auf dem zweiten Platz der CFTR-Mutationen. Bei den Amischen wird sogar ein Wert von 16,7 % und bei Akadiern von 14,3 % erreicht.[20] Ursache hierfür ist der Gründereffekt von Auswanderern aus der Deutschschweiz, die im 18. Jahrhundert die Amische Gemeinde gründeten[21] und sich auch in Louisiana niederließen.[20] In Deutschland findet sich die ΔF508-Mutation bei 72 % der Patienten, die restlichen 28 % weisen allerdings ein ausgesprochen heterogenes und vielseitiges Spektrum auf, was die genetische Diagnostik erschwert. Über 80 unterschiedliche Mutationen wurden bisher bei deutschen Mukoviszidosepatienten nachgewiesen. Da die Mutationsform den Krankheitsverlauf und zunehmend auch die Behandlungsmöglichkeiten beeinflusst, lässt sich die klinische Prognose bei vergleichsweise seltenen Mutationsformen im CFTR-Gen häufig nur schwer stellen. Es gibt zu wenige Patienten und somit kaum Fallbeispiele mit demselben CFTR-Genotyp. Von den 1995 bekannten Mutationen ist etwa jede Dritte so selten, dass sie bisher nur in einer einzigen Familie gefunden wurde (engl. private mutation). Spontanmutationen sind ausgesprochen selten. Weltweit wurden bisher erst vier Fälle beschrieben.[22]

Genetik und Molekularbiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Autosomal-rezessiver Erbgang

Die Ursache für Mukoviszidose sind verschiedene Mutationen im CFTR-Gen, das beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 7 (Genlocus q31.2) sitzt. Das CFTR-Gen codiert für das Protein Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Dieses Genprodukt fungiert in der Zellmembran als Chloridkanal. Durch die Veränderung im Gen wird ebenso das Protein verändert, und die Kanalfunktion bleibt aus oder ist eingeschränkt. Es handelt sich somit um eine Mutation, die zu einem Funktionsverlust des betroffenen Proteins führt (Loss-of-Function-Mutation). Die häufigste Mutation dieses Gens wird ΔF508 genannt. ΔF508 bezeichnet das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin (‚F‘ im Einbuchstabencode) an der Position 508 im CFTR-Protein und betrifft etwa sieben von zehn Menschen mit Mukoviszidose.[23]

Bisher sind über 2000 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt,[1] die in unterschiedlichen Populationen mehr oder weniger gehäuft auftreten. Eine Besonderheit dabei ist, dass bei der Mukoviszidose auch zwei verschiedene Mutationen des CFTR-Gens, also zwei verschiedene Allele desselben Gens, dennoch zur Erkrankung führen können. Diese besondere Konstellation eines autosomal-rezessiven Erbgangs wird dementsprechend Compound-Heterozygotie genannt.[24]

Da Mukoviszidose autosomal-rezessiv vererbt wird, tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn der Merkmalsträger von beiden Elternteilen je ein mutiertes Gen erbt. Sind beide Elternteile Träger je eines mutierten und eines unveränderten Genes, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei intakte Genkopien erhält, 25 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind mit einer intakten und einer mutierten Kopie zwar gesund ist, aber die Mutation weitervererben kann, ist 50 %, und die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, also von beiden Eltern die krankmachende Variante erbt, beträgt ebenfalls 25 %. Sind beide Eltern erkrankt, würden auch alle Kinder die Erkrankung erben. Allerdings ist dies sehr unwahrscheinlich, da die Betroffenen meist unfruchtbar[25] sind.

Pathologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Schematischer Aufbau des CFTR-Proteins. Oberhalb der Zellmembran befindet sich der Extrazellularraum. Die Rechtecke (grau) stellen die zwölf transmembranen Helices dar. Die langen Schleifen im Intrazellularraum symbolisieren die zwei ATP-bindenden Kassetten (NBD1 und NBD2) und die R-Domäne.[26]

Bändermodell des CFTR-Proteins

→ Hauptartikel: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Das aus 1480 Aminosäuren bestehende CFTR-Protein wird von den Endothelzellen in neun bis zehn Minuten im Endoplasmatischen Retikulum synthetisiert.[27] Die Faltung des hochkomplexen Proteins dauert etwa 30 bis 120 Minuten. Der Faltungsprozess wird durch ein ganzes Arsenal von Chaperonen,[28] wie beispielsweise Hsp70, Hsp40, Hsp90 und Calnexin unterstützt.[29] Liegt das Protein in diesem Zeitraum nicht korrekt gefaltet vor, so wird über Chaperone wie Hsp70 die Ubiquitin-Protein-Ligase UBR1 rekrutiert, die das falsch gefaltete CFTR ubiquitinyliert und dadurch dem Abbau im 26s-Proteasom zuführt.[29] Diese Proteinqualitätskontrolle ist ein zellulärer Schutzmechanismus, der für die Aufrechterhaltung eines funktionierenden Proteoms und zum Überleben der Zelle von grundlegender Wichtigkeit ist. Das Kriterium, das über Abbau im Proteasom und – im Fall von CFTR – Transport zur Zellmembran entscheidet, ist allerdings nicht eine verminderte Funktion des Proteins, sondern seine signifikant reduzierte Faltungskinetik. Möglicherweise würde das Protein, wenn es ausreichend Zeit hätte, noch korrekt falten.[30] Tatsächlich werden auch im gesunden homozygoten Menschen etwa 75 % der CFTR-Proteine von der Proteinqualitätskontrolle als „falsch“ gefaltet erkannt und abgebaut.[27][31]

Das CFTR-Protein ist ein an der Zellmembran lokalisierter, durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) regulierter Chloridkanal, der vor allem von Epithelzellen exprimiert wird.[32] Je nach Mutation kann die Expression des Chloridkanals unterdrückt werden, oder es befinden sich nur defekte oder in ihrer Funktion oder Funktionsdauer eingeschränkte CFTR-Proteine in der Zellmembran. Der Ausfall von CFTR führt zu einer Störung des trans-epithelialen Transports in allen Organen, in denen die Epithelzellen CFTR exprimieren. Dies sind vor allem der Atemtrakt, die Bauchspeicheldrüse, der Dünndarm, die männlichen Geschlechtsorgane und die Haut.[33] Mukoviszidose ist deshalb eine Multisystemerkrankung. Der Ausfall von CFTR hat hauptsächlich auf das Lungenepithel negative Auswirkungen. Das ist bei gesunden Menschen auf der zur Atemluft liegenden Seite mit einer etwa 5 µm starken Schicht, der Airway Surface Liquid (ASL), belegt. Diese Schicht besteht aus einem dünnflüssigen Sol und ist etwas weniger dick als die Zilienlänge (ca. 6 bis 7 µm).[34][35] Auf der ASL schwimmen dickflüssige Mucine, die ein Gel bilden.[36] Dieses Gel hat beim gesunden Menschen eine Dicke von einem bis wenigen Millimeter.[34] Gegen inhalierte Pathogene stellt es die erste Abwehrlinie dar. Es ist ein elementarer Bestandteil der mukoziliären Clearance. Diese Abwehrlinie ist bei Patienten mit Mukoviszidose geschädigt.

Es gibt zwei unterschiedliche Hypothesen, warum der Gendefekt in CFTR zur Störung der mukoziliären Clearance führt. Beide basieren auf der Annahme, dass der primäre Defekt die Funktionsstörung von CFTR bei der Ionenaufnahme ist. Die High-Salt-Hypothese[37][38] geht davon aus, dass die Epithelien durch den CFTR-Defekt nicht mehr ausreichend Natriumchlorid absorbieren. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von Kochsalz (high salt) in der ASL, wodurch wiederum die Wirkung von sezernierten antimikrobiellen Peptiden, wie beispielsweise β-Defensin, stark eingeschränkt ist.[37][38] Nach der Low-Volume-Hypothese[39] ist dagegen die Konzentration von Natriumchlorid in der ASL und im Plasma gleich. Allerdings soll der Ausfall von CFTR zu einer vermehrten Expression von epithelialen Natriumkanälen (ENaC) führen, was einen erhöhten Transport von Natriumionen in die Zelle zur Folge hat. Um den osmotischen Druck auszugleichen, strömen daraufhin Wassermoleküle von der basolateralen Seite in die Epithelien, was zu einer Reduktion des Volumens (low volume) der ASL führt.[40] Die dünnere ASL bewirkt eine stark eingeschränkte mukuziliäre Clearance, wodurch die Besiedlung des Mucus mit Pathogenen erleichtert wird.[4] Beide Hypothesen entstanden am Ende der 1990er Jahre und wurde lange Zeit kontrovers diskutiert.[41][42][43][44] Aus beiden Hypothesen lassen sich unterschiedliche, sich widersprechende Behandlungsmöglichkeiten ableiten. Nach der Low-Volume-Hypothese sollte die Zufuhr von Wasser in die ASL zur Verbesserung führen, während nach der High-Salt-Hypothese die Entfernung des Kochsalzes aus der ASL die bessere Strategie wäre.[45]

Das CFTR-Protein ist physiologisch mehr als nur ein Chloridkanal an der Zellmembran. Neben dem zuvor erwähnten Einfluss auf die Expression von epithelialen Natriumkanälen reguliert CFTR auch die Outwardly Rectifying Chloride Channels (ORCC)[46] und den Renal Outer Medullary Potassium Channel (ROMK).[47] Zudem wird der Chlorid-gekoppelte Hydrogencarbonat-Transport[46] und die Aufnahme von Sphingolipiden[48] durch CFTR beeinflusst.

Mutationsklassen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die sechs verschiedenen Mutationsklassen.

Schematische Darstellung, wie aus dem CFTR-Gen auf Chromosom 7 das CFTR-Protein entsteht. Die Mutation ΔF508 betrifft die R-Domäne.

Die fast 2000 Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, lassen sich in sechs Klassen einteilen, die sich in ihrem Pathomechanismus unterscheiden.[49] So führen einige Mutationen zum nahezu vollständigen Ausfall der Synthese des CFTR-Proteins. Bei anderen wird beispielsweise der Einbau des Proteins in die Zellmembran verhindert, oder der Ionenkanal des Proteins ist blockiert bzw. nur eingeschränkt leitfähig.[22] Mit Ausnahme der Gruppe der homozygoten Patienten mit ΔF508-Mutation sind die anderen Patientengruppen vergleichsweise klein. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), die das Ziel haben einen bestimmten Genotyp einem bestimmten Phänotyp – in diesem Fall die Ausprägung der Mukoviszidose – zuzuordnen, sind deshalb nur bei wenigen, häufigen CFTR-Mutationstypen möglich.[8] Grundsätzlich führen die vielen unterschiedlichen Genotypen, bei denen neben den homozygoten auch noch die compound-heterozygoten CFTR-Varianten zu berücksichtigen sind, zu einer Vielzahl unterschiedlicher Phänotypen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen, Schweregraden und letztlich auch Lebenserwartungen.[50][51]

Nicht immer ist die Klassifizierung konsistent mit dem Pathomechanismus, sondern manchmal nach dem Phänotyp gerichtet. Die Mutation A455E wird beispielsweise der Klasse V zugerechnet. Sie führt verglichen mit ΔF508 zu einer milderen Ausprägung der Mukoviszidose.[52] Im Jahr 2014 stellte eine Arbeitsgruppe aber fest, dass bei dieser Mutation tatsächlich ein Großteil des Proteins im Proteasom abgebaut wird, was – wie im Fall von ΔF508 – einer Klasse-II-Mutation entspricht. Der Unterschied zu ΔF508 liegt offensichtlich lediglich darin, dass ein geringerer Anteil von A455E im Proteasom abgebaut wird, was letztlich zur milderen Ausprägung der Mukoviszidose bei dieser Mutation führt.[53]

Klasse I

Bei Klasse-I-Mutationen ist der Gendefekt so schwerwiegend, dass kein CFTR-Protein produziert wird. Die Ursache hierfür können verfrühte Stopcodons (Stoppmutationen) sein, die bei der Transkription zu einer instabilen mRNA führen. Alle Stoppmutationen, mit Ausnahme von R1162X, gehören zur Klasse I.[22] Der nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) ist ein zellulärer Kontrollmechanismus der vorzeitige Stopcodons in der mRNA erkennt und deren Expression als verkürzte Proteine verhindert. Beispiele für Klasse-I-Mutationen sind Gly542X, Trp1282X, und Arg553X. Eine andere Ursache können kanonische Spleißmutationen, wie zum Beispiel 621+1G→T, und chromosomale Deletionen, wie CFTRdel2,3, sein, die ebenfalls zum Ausfall der CFTR-Produktion im Endoplasmatischen Retikulum führen.[54] Etwa 5 bis 10 % aller Mukoviszidosepatienten haben Klasse-I-Mutationen.[55]

Klasse II

Eine Proteinsynthese findet bei Klasse-II-Mutationen zwar statt, jedoch stimmt durch eine Mutation im CFTR-Gen die Primärstruktur des CFTR-Proteins nicht. Dies wirkt sich auf die Tertiärstruktur des Proteins aus, das Protein ist falsch gefaltet. Diese Proteinfehlfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle der Zelle erkannt, das Protein wird ubiquitinyliert, ins Proteasom transportiert und dort zerlegt. Die weltweit häufigste CFTR-Mutation ΔF508 gehört zu dieser Klasse, ebenso wie die Mutationen Asn1303Lys, Ile507del, Arg560Thr und Gly85Glu.[54]

Klasse III

Im Fall von Klasse-III-Mutationen wird das CFTR-Protein produziert und an der Zellmembran auch exprimiert. Der Chloridkanal ist allerdings nicht funktionsfähig, weil er sich nicht öffnen lässt. Beispiele für diese Klasse sind die Mutationen Gly551Asp, Gly178Arg, Gly551Ser und Ser549Asn.[54] In Deutschland sind etwa 3 % der Mukoviszidosepatienten dieser Mutationsklasse zuzuordnen.[56]

Klasse IV

Auch bei Klasse-IV-Mutationen wird CFTR an der Zellmembran exprimiert. Der Chloridkanal lässt sich öffnen, allerdings ist seine Durchlässigkeit für Chloridionen stark eingeschränkt. Dies ist beispielsweise bei den Mutationen Arg117His, Arg347Pro, Arg117Cys und Arg334Trp der Fall.[54]

Klasse V

Bei Klasse-V-Mutationen wird zu wenig CFTR-Protein produziert. Ursache hierfür sind meist Mutationen in Introns, die zum alternativen Spleißen führen und dadurch unmittelbar negativ die Menge an produziertem CFTR-Protein beeinflussen. Beispiele hierfür sind die Mutationen 3849 + 10kbC→T, 2789 + 5G→A und 5T.[54]

Klasse VI

Die Mutationsklasse VI ist vergleichsweise selten. Bei ihr wird funktionsfähiges CFTR-Protein an der Zellmembran exprimiert, allerdings ist die Stabilität des Proteins an der Zellmembran reduziert, so dass es vergleichsweise schnell wieder in das Zytoplasma zurückkehrt und abgebaut wird. Ein Beispiel hierfür ist die Mutation 4326delTC.[54] Im Vergleich zum Wildtyp hat dieses Genprodukt eine um den Faktor 5 bis 6 höhere Degradationsrate.[57]

Klinisches Bild[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Je nach Typ der Mutation sind die Symptome der Erkrankung mehr oder weniger stark ausgeprägt.[22] Hat der Patient verschiedene Mutationen der CFTR-Gene beider Chromosomen, kommt es nur zur Ausprägung der Symptome des geringeren Defekts. Menschen mit wenig beeinträchtigenden Mutationen haben häufig nur Bauchspeicheldrüsenprobleme, bei schwerwiegenden Mutationen können alle genannten Symptome auftreten.

Atemtrakt[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Zilien des Lungenepithels

Trommelschlägelfinger bei einem Mukoviszidosepatienten. Sie entstehen durch chronischen Sauerstoffmangel.

Bei Mukoviszidosepatienten ist der Schleim in den Bronchien deutlich zähflüssiger als bei gesunden Menschen. Dies führt zu chronischem Husten, Bronchiektasien, häufig wiederkehrenden Lungeninfekten und schweren Lungenentzündungen. Das zähe Sekret kann vom Flimmerepithel der Luftröhre und der Bronchien nur schwer abtransportiert werden. Daher stellt es ein gutes Nährmedium für Krankheitserreger wie Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus, vor allem in den ersten Jahren der Erkrankung, und im weiteren Verlauf[58] Pseudomonas aeruginosa, der Burkholderia-cepacia Komplex (bedeutsam: Burkholderia cepacia, B. cenocepacia und B. multivorans[59]), Stenotrophomonas maltophilia und die „schwarze Hefe“ (Exophiala dermatitidis und Exophiala phaeomuriformis) dar. Häufig leiden Betroffene auch an Aspergillose. Zugenommen hatte zu Beginn des 21. Jahrhunderts auch der Nachweis von multiresistenten gramnegativen Stäbchen und Nichttuberkulösen Mykobakterien sowie Inquilinus limosus, Ralstonia-Arten und Pandoraea[60] aus den Atemwegen. Eine Folge der häufigen und langwierigen Lungeninfekte kann zunehmende Lungeninsuffizienz sein, die sich durch chronischen Sauerstoffmangel und Atemnot bemerkbar macht. Durch den chronischen Sauerstoffmangel hat die Mehrzahl der betroffenen Menschen Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger. Die chronischen endobronchialen Infektionen führen im Endstadium zu Zysten, Trachealdivertikeln, Abszessen und Lungenfibrose, also zu einer extensiven Zerstörung der Atemwege, die auch meist die Ursache für die frühe Sterblichkeit von Mukoviszidosepatienten ist.[61] Über 90 % der Patienten sterben an den Folgen der chronischen Infektion der unteren Atemwege.[56]

Oxidativer Stress reduziert die Expression von CFTR in der Lunge.[62] So konnten bei gesunden Rauchern, im Vergleich zu gesunden Nichtrauchern, Hinweise auf niedrigere Werte von CFTR in der Lunge gefunden werden.[63] Oxidativer Stress wiederum kann durch Glutathion, ein körpereigenes Antioxidans, reduziert werden. Es hat eine wichtige Funktion zum Schutz der Lunge bei oxidativem Stress. Das Enzym Glutamatcysteinligase beeinflusst die Glutathion-Synthese in den Zellen. Ein Polymorphismus am GCLC-Gen, das für die Glutamatcysteinligase codiert, kann eine erhöhte Produktion von Glutathion in der Lunge bewirken. In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden 440 Mukoviszidose-Patienten auf den möglichen Einfluss des GCLC-Polymorphismus auf das Krankheitsbild untersucht. Dabei wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem funktionalen Polymorphismus von GCLC und der Schwere der Mukoviszidose bei Patienten mit einem CFTR-Genotyp der milden Form festgestellt.[64]

Verdauungstrakt[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Darm kommt es bei Säuglingen in 10 bis 20 % der Fälle zu einem Mekoniumileus. Dies ist ein schwerer Darmverschluss (Ileus), der durch die zähen ersten Faeces (Mekonium) hervorgerufen wird[65] – häufig die erste Manifestation der Mukoviszidose. Bei Älteren finden sich in 20 % Obstruktionssyndrome durch zähflüssige Darmsekrete. Hierbei kann es im Einzelfall zur Komplikation kommen, dem sogenannten Mekoniumileus-Äquivalent. Es macht sich durch wiederholt auftretende Bauchschmerzen, tastbaren Darminhalt und einer Darmverlegung (Obturatio intestini) bemerkbar. Begleitet werden diese Symptome noch durch Erbrechen.[66]

Auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse ist gestört. Durch das fehlende Sekret entstehen chronische Durchfälle, Fettstuhl, Maldigestion, Mangelernährung und Verdauungsstörungen sowie Untergewicht. Die zunehmende Fibrosierung der Bauchspeicheldrüse führt zu einem Untergang der Langerhans-Inseln, wodurch es zum pankreatogenen Diabetes mellitus kommen kann. Man spricht in diesen Fällen von einem CF-assoziierten Diabetes (CFRD), der zum Diabetes mellitus Typ 3 gerechnet wird.[67]

Etwa 75 % der Patienten über 19 Jahren haben eine gestörte Glucosetoleranz. Bereits bei Kindern ist das Risiko für einen Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) um den Faktor 10 höher als bei gleichaltrigen gesunden Kindern. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko weiter an. Meist wird eine frühzeitige Verabreichung von Insulin empfohlen, das mit seiner anabolen Wirkung auch zur Kräftigung des Patienten beiträgt.[68][67]

Durch Störung der Leber- und Gallenwegsfunktion neigen betroffene Erwachsene zu Leberzirrhose und Gallensteinen. Bei 5,6 % der Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose,[69] und bei bis zu 25 % bilden sich Gallensteine.[70][56]

Skelettsystem[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Computertomographie eines akuten Bruchs der 5. Rippe eines 37-jährigen Patienten mit Mukoviszidose. Darunter in der 6. und 7. Rippe subakute Pseudarthrosen infolge nicht verheilter Rippenfrakturen.[71]

Die bei Mukoviszidosepatienten in den vergangenen Jahrzehnten erreichten erheblichen Verbesserungen in der Überlebensrate führen zum vermehrten Aufkommen von Spätkomplikationen, zu denen Osteoporose zählt.[72] Etwa ein Drittel aller erwachsenen Patienten mit Mukoviszidose leidet auch an Osteoporose.[73] Diese Patienten haben eine signifikant reduzierte Knochendichte.[74][75] Dies erhöht das Risiko von Knochenbrüchen und die Ausbildung einer Kyphose („Buckel“).[76] Rippenfrakturen sind bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten um den Faktor 10 bis 100 häufiger als in einer gesunden Vergleichsgruppe.[71][76]

Die genauen Ursachen für die reduzierte Knochendichte sind noch nicht ausreichend erforscht. Es handelt sich offensichtlich um ein sehr komplexes Zusammenspiel mehrerer Pathomechanismen. Eine wesentliche Rolle spielt dabei schlechter Ernährungszustand, die Malabsorption von Vitamin D und K,[72] sowie ein verminderter Calcium- und Phosphatgehalt im Serum.[77] Studien konnten zudem zeigen, dass während infektiöser Phasen die Knochenresorption (Knochenabbau) erhöht ist und Störungen in der Knochenbildung zu beobachten sind.[72] So ist in solchen Phasen die Zahl der für den Knochenabbau verantwortlichen Osteoklasten signifikant erhöht.[78][79] Neuere Forschungsergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass die gestörte Funktion des CFTR-Proteins zu einer Funktionsstörung der für die Knochenbildung verantwortlichen Osteoblasten führt.[72] Osteoblasten exprimieren CFTR.[80] Das Fehlen des Chloridkanals führt bei Osteoblasten offensichtlich zu Störungen des Gleichgewichts zwischen Osteoprotegerin und Prostaglandin E2.[81] Auch die langzeitige Anwendung von Medikamenten, insbesondere von Glucocorticoiden zur Verbesserung des respiratorischen Zustands, kann den Knochenabbau fördern. Dies ist vor allem bei Mukoviszidosepatienten mit einer Lungentransplantation der Fall. Sie erhalten zu Unterdrückung der Organabstoßung in der akuten Phase Glucocorticoide in hohen, danach in niedrigen Dosen.[82][72]

Fortpflanzungsorgane[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens

Erkrankte Männer sind in den meisten Fällen unfruchtbar.[83] Spermien werden zwar normal gebildet, aber es fehlen beidseitig die Samenleiter. Dies wird als kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD für engl. congenital bilateral aplasia of vas deferens) bezeichnet. CBAVD ist ein eigenständiges Krankheitsbild, bei dem 75 bis 80 %[84] der betroffenen Männer Mutationen im CFTR-Gen tragen.[85] Bei den Betroffenen können alle anderen Symptome einer Mukoviszidose fehlen. Solche Fälle können als milde Sonderform einer Mukoviszidose angesehen werden. Verantwortlich für die milde Ausprägung ist ein besonderes Mutationsspektrum, insbesondere des 5T-Allels. 70 bis 80 % der Männer mit CAVD haben zwei Mutationen im CFTR-Gen, wobei eine davon ein mildes Allel ist, das beispielsweise nur einen Aminosäureaustausch in einer Transmembranregion verursacht.[22]

Bei Frauen ist durch zähflüssige Sekrete im Zervixkanal die Fruchtbarkeit vermindert. Etwa 50 % der Patientinnen sind empfängnisfähig.[25] Bei stabiler Gesamtsituation ist für Mukoviszidose-Patientinnen das Austragen einer Schwangerschaft möglich.

Diagnostik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Schweißtest und DNA-Analyse

Mittels Pränataldiagnostik kann man bereits vor der Geburt eine mögliche Mukoviszidose nachweisen. Sie wird üblicherweise empfohlen, wenn in der Familie bereits ein erkranktes Kind vorhanden ist. Für die Geschwister eines Mukoviszidosepatienten, des sogenannten Indexpatienten, sowie für die Geschwister der heterozygoten Eltern kann sie ebenfalls angezeigt sein. Dies gilt auch für Mukoviszidosepatienten mit Kinderwunsch, beispielsweise über In-vitro-Fertilisation. Für entferntere Verwandte des Indexpatienten besteht in der Regel kein Grund zur Pränataldiagnostik. Für sie ist das Risiko eines Kindes mit Mukoviszidose kleiner als die allgemeine perinatale Sterblichkeit.[86] Vor der Pränataldiagnostik ist eine eingehende klinisch-genetische Beratung notwendig, um die Eltern über alle Risiken des Eingriffs, der Erkrankung und die Möglichkeiten eines Schwangerschaftsabbruchs zu informieren. Vor der Pränataldiagnostik wird außerdem aus dem Blut des Indexpatienten und seiner Eltern eine CFTR-Genotypanalyse durchgeführt. Wenn der Mutationsgenotyp des Indexpatienten bekannt ist, ist die pränatale Diagnostik anhand der DNA aus fetalem Material möglich. Zur Probengewinnung sind zwei Verfahren etabliert: die Chorionzottenbiopsie und die Amniozentese (Fruchtwasseruntersuchung). Erstgenannte wird meist in der 10. bis 14. und letztgenannte in der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche durchgeführt.[86]

Der Schweißtest ist bei Verdacht auf Mukoviszidose bei Kleinkindern und Kindern das Mittel der Wahl.[87] Dabei wird mit Hilfe des Arzneistoffs Pilocarpin die Schweißausscheidung stimuliert. Dazu wird ein schwacher Gleichstrom auf der Haut angelegt, der die Diffusion von Pilocarpin zu den Schweißdrüsen der Haut vermittelt. Dieses Verfahren wird Iontophorese genannt. Mit einer Kapillare wird eine Schweißprobe aus dem stimulierten Areal aufgesaugt und die Probe quantitativ auf den Gehalt von Natrium oder Chlorid analysiert. Liegt der Gehalt an Natriumchlorid in der Probe oberhalb von 80 mmol/l, so besteht ein erheblicher Verdacht auf Mukoviszidose. Zellen mit defektem CFTR-Kanal neigen dazu, vermehrt Na-Ionen zu speichern und Pilocarpin als Parasympathomimetikum steigert die Sekretion exokriner Drüsen, wie die der apokrinen Schweißdrüsen(-zellen), woraufhin eine größere Menge an Natrium und Chlorid als Schweiß abgegeben wird. Der Normalwert liegt im Bereich von 5 bis 55 mmol/l. Der Schweißtest wird üblicherweise an zwei Tagen wiederholt. Fällt er positiv aus oder sind die Ergebnisse nicht eindeutig, erfolgt im Normalfall eine DNA-Analyse (Gentest).[88]

Eine aufwendigere Alternative zum Schweißtest ist die Bestimmung von immunreaktivem Trypsin im Blutserum.[88] Er wird üblicherweise am fünften Lebenstag durchgeführt. Dazu wird Vollblut aus der Ferse entnommen und das Trypsin mittels Radioimmunassay bestimmt. Der Normalwert liegt unterhalb von 80 ng/ml. Die Ergebnisse sind aussagekräftiger als beim Schweißtest.[89]

Die ersten Programme für ein Neugeborenenscreening (NGS) auf Mukoviszidose begannen 1981 in Neuseeland und Australien.[90] In der Schweiz wird seit 2011 im Rahmen des Neugeborenenscreenings routinemäßig auch auf Mukoviszidose geprüft.[91] Derzeit (Stand 2013) wird dies auch in den Vereinigten Staaten, England, Irland, Schottland, Frankreich, Österreich, Polen, in den Niederlanden sowie in Regionen Italiens und Spaniens so gehandhabt.

In Mecklenburg-Vorpommern wird seit 2012 bei allen Neugeborenen im Rahmen des Neugeborenenscreening auf Stoffwechselkrankheiten auch ein Test auf Mukoviszidose angeboten.[92] 2013 wurden nur etwa 15 % der Neugeborenen in Deutschland auf Mukoviszidose hin untersucht. Deshalb wird nur bei etwa 58 % der Kinder mit Mukoviszidose die Erkrankung im ersten Lebensjahr erkannt. Das Durchschnittsalter bei der Diagnosestellung beträgt 4,8 Jahre. 7,6 % der Patienten sind bei der ersten Diagnosestellung 18 Jahre oder älter (Stand 2012).[93] Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht eine zeitnahe Behandlung, mit der der Verlauf und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden kann. Gegenüber der klinischen Diagnosestellung verspricht man sich auch einen langfristigen Kostenvorteil.[94] Es gibt daher seit Jahren, speziell aus dem Bereich der Ärzteschaft, die Forderung nach einem bundesweiten Neugeborenenscreening.[95][94] In den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich und Australien wird ein genbasiertes Verfahren verwendet. Das deutsche Gendiagnostikgesetz gestattet dies nur unter strengen Auflagen. Auch deshalb wird in Deutschland der Trypsin-Test favorisiert.[96]

Als wesentliches Kriterium für die Sinnhaftigkeit eines Neugeborenenscreenings gelten die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gestellten Grundsätze, dass es „sich um eine ernsthafte Erkrankung handeln muss, deren Ätiologie und Pathogenese verstanden ist, die nach einem latenten oder frühsymptomatischen Stadium manifest wird, für die es die medizinischen und organisatorischen Möglichkeiten einer erfolgreichen Behandlung gibt und für die geeignete Test- und Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen“.[97]

Ein allgemeines Heterozygoten-Screening mit einer eugenischen Zielsetzung wird von den meisten Genetikern, Pädiatern und vor allem erwachsenen Mukoviszidosepatienten strikt abgelehnt.[86] Die Erfassung heterozygoter Merkmalsträger beim Trypsin-Test wird ebenfalls als problematisch angesehen.[98] Von der European Community Concerted Action for Cystic Fibrosis kommt die Empfehlung, den Test auf CFTR-Heterozygotie auf Probanden mit positiver Familienanamnese zu beschränken.[86]

2005 wurde die Erstdiagnose ‚Mukoviszidose‘ nur zu 6 % über ein Screening gefunden. Am häufigsten wurde die Diagnose nach pulmonalen (27,6 %) und gastrointestinalen, gepaart mit pulmonalen Beschwerden (21,6 %) gestellt. Rein gastrointestinale Beschwerden führten in 14,2 % und ein Mekoniumileus in 11,2 % zum entsprechenden Befund. In 6,7 % der Fälle war es ein Geschwisterkind.[65]

Seit dem 1. September 2016 wird bundesweit ein generelles Neugeborenenscreening durchgeführt. Es umfasst das immunreaktive Trypsin, das pankreatitisassoziierte Protein und eine CFTR-Genetik.[99]

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Dank Krankengymnastik, Inhalationen und Medikamenten, insbesondere durch ständig verbesserte Verdauungsenzyme und Antibiotika, die in den vergangenen Jahren auf den Markt gekommen sind, hat sich die Prognose der erkrankten Menschen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die Behandlung wirkt jedoch nicht ursächlich heilend, sondern nur symptomatisch. Die Mukoviszidose ist ein Systemdefekt, der verschiedene Organe betrifft. Da in etwa 97 % der Fälle eine ursächliche Behandlung (z. B. via Gentherapie) realistisch unmöglich ist, muss jede Störung der einzelnen Organsysteme noch gesondert therapiert werden.

Symptomatische Behandlung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Kindern mit Gedeihverzögerung kann eine Therapie mit Wachstumshormonen indiziert sein. Ein besseres Wachstum mit verbessertem Körpergewicht führt auch zu weniger Krankenhausaufnahmen, weniger Antibiotika-Behandlungen und einer verbesserten Lungenfunktion.[100] Die Supplementation mit den Vitaminen A, D, E und K sind ein wichtiger Bestandteil der symptomatischen Behandlung.[101]

Die Lunge der Patienten wird häufig von immer wiederkehrenden Infekten heimgesucht, die das Lungengewebe dauerhaft schädigen. Insbesondere Problemkeime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia oder resistente Keime können schwere Lungenentzündungen verursachen. Große Bedeutung kommt daher der Bekämpfung dieser Keime zu. Die Lunge der meisten betroffenen Erwachsenen weist eine chronische Besiedelung mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa auf, was häufig zur Verschlechterung der Lungensituation führt. Einige der genannten Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa, bilden zusammen mit dem zähen Schleim einen Biofilm in der Lunge der Erkrankten. Durch den zähen Schleim finden die Bakterien idealen Nährboden vor, in dem sie sich regelrecht verschanzen und für Antibiotika schwer zugänglich sind. Hier werden hochdosierte Antibiotika-Gaben meist intravenös und in dreimonatigen Abständen über eine Dauer von 14 Tagen verabreicht.

Bei der antimikrobiellen Behandlung der Mukoviszidose unterscheidet man vier Therapieprinzipien:

- prophylaktische Dauertherapie (kein Erregernachweis, keine Symptome)

- Frühtherapie oder Eradikationsbehandlung (Erregernachweis, keine Symptome)

- Exazerbationstherapie (mit oder ohne Erregernachweis, Symptome)

- Suppressionstherapie (chronischer Erregernachweise, keine oder chronische Symptome der Atemwege)[102]

Neben Medikamenten zur Inhalation, die den zähen Schleim lösen, kommen auch Inhalationsmedikamente zur Erweiterung der Bronchien zum Einsatz, ebenso Antibiotika und Corticosteroide, die ebenfalls inhalativ appliziert werden. Gegen Pseudomonas aeruginosa wird meist Ciprofloxacin – für Kinder ab 5 Jahren[103] – und Gentamicin[104] verabreicht. Nach der Inhalation von Schleimlösern wird eine autogene Drainage oder modifizierte autogene Drainage angewendet. Beides sind speziell entwickelte Atemtechniken, die es dem Patienten ermöglichen, ohne fremde Hilfe das zähflüssige Sekret aus den tief gelegenen Atemwegen hochzubefördern und es dann abzuhusten.[101]

Bei zunehmender Lungeninsuffizienz wird der Atemluft dauerhaft Sauerstoff zugemischt (Sauerstoff-Langzeittherapie). Unter dem Markennamen Pulmozyme wird rekombinante humane DNase (rhDNAse, Dornase alpha) als inhalatives Medikament zur Auflösung der im Schleim vorhandenen DNA-Filamente eingesetzt. Diese DNA-Filamente sind Überbleibsel von neutrophilen Granulozyten. Neutrophile Granulozyten sind Zellen des Immunsystems, die in die Lunge einwandern, um dort angesiedelte Bakterien zu attackieren. Danach werden die neutrophilen Granulozyten von anderen Zellen des Immunsystems entsorgt, wobei besagte DNA-Filamente der neutrophilen Granulozyten übrig bleiben. Diese DNA-Filamente tragen zusätzlich zur Zähigkeit des ohnehin schon zähen Schleims in der Lunge bei. Durch die Gabe von Dornase alpha wird die Spinnbarkeit des Schleims herabgesetzt und die mukoziliäre Clearance verbessert.[105]

Bei Sonderproblemen wie Diabetes mellitus oder gestörter Produktion von Gallensäuren müssen auch diese Erkrankungen medikamentös behandelt werden. Bei auftretendem Darmverschluss, dem sogenannten Mekoniumileus-Äquivalent, muss sofort ärztliche Hilfe beansprucht werden.

Für die Behandlung von Osteoporose bei Mukoviszidose gibt es bisher noch keine Richtlinien. Der Schwerpunkt sollte bei vorbeugenden Maßnahmen liegen, die unter anderem eine gesunde Ernährung mit Calcium- und Vitamin-D-Substitution sowie körperliche Aktivität beinhalten. Eine vorhandene Osteoporose kann prinzipiell mittels Bisphosphonaten, Hormonersatztherapie oder Calcitonin behandelt werden. Die wenigen verfügbaren Studien über Bisphosphonatbehandlung bei Patienten mit Mukoviszidose belegen zwar eine Zunahme der Knochendichte, aber die Zahl der Knochenbrüche wird nicht signifikant gesenkt.[73][72] Über die Behandlung der Osteoporose mit Raloxifen, Strontiumranelat und Teriparatid bei Patienten mit Mukoviszidose liegen noch keine Studienergebnisse vor.[72] Die Gabe von Wachstumshormonen führt bei Kindern und Heranwachsenden in der Regel zu einer erhöhten Knochendichte.[106]

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen in einer speziellen Ambulanz im Krankenhaus, einer Uniklinik oder bei einem niedergelassenen Spezialisten sind wesentlicher Therapiebestandteil.

Im Frühjahr 2008 wurde am Klinikum Essen die Indikation für Amitriptylin auf Mukoviszidose erweitert.[107][108] Amitriptylin hemmt die saure Sphingomyelinase indirekt[109] und wirkt damit als FIASMA (Funktioneller Inhibitor der sauren Sphingomyelinase).

Unterstützende Maßnahmen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Dem durch die exokrine Pankreasinsuffizienz bedingten Gewichtsverlust wird durch die Gabe energiereicher, fettreicher Kost und die Verabreichung von Verdauungsenzymen (Pankreatine, Pilzenzyme) entgegengewirkt. Dem Körpergewicht von Mukoviszidose-Patienten kommt große Bedeutung zu. Je länger ein normales oder ideales Gewicht gehalten und Untergewicht verhindert werden kann, desto günstiger wirkt sich dies auf die Lungenfunktion aus. Erkrankte mit starkem Untergewicht weisen bei den Kontrolluntersuchungen in der Regel schlechtere Lungenfunktionswerte auf als solche mit normalem Körpergewicht oder mit nur minimalem Untergewicht. Von dieser Regel gibt es selbstverständlich Ausnahmen. Zu beachten ist, dass die erschwerte Atmung (z. B. durch Obstruktion der Lunge) den Energieumsatz abermals erhöht. Dieser Tatsache wird üblicherweise durch höhere Zufuhr von Nahrungsenergie Rechnung getragen.

Zur unterstützenden Therapie gehört regelmäßige sportliche Betätigung wie Laufen, Joggen, Radfahren, Tanzen o. ä. Die für den Einzelnen jeweils günstigste Sportart wird dem jeweiligen Gesundheitszustand angepasst und vom behandelnden Arzt empfohlen.

Lungentransplantation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Organtransplantationen, besonders von Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse, werden heute regelmäßig in Transplantations-Zentren durchgeführt und stellen für viele Menschen eine Alternative in der Behandlung der Mukoviszidose dar. Der Nutzen einer Lungentransplantation bei dieser Indikation ist jedoch umstritten.[110]

Wenn die Einsekundenkapazität FEV1 der Lunge unter einen Wert von 30 % des Normbereiches sinkt und Bluthusten (Hämoptyse) gehäuft auftritt, liegt die Zweijahres-Überlebensrate bei nur noch etwa 50 %. In solchen Fällen kann eine Lungentransplantation angebracht sein. Allerdings beträgt die Wartezeit auf ein Spenderorgan ein bis drei Jahre, und nur jeder dritte bis sechste Patient kann ein Spenderorgan erhalten. Wegen des Mangels an Organspendern sterben deshalb die meisten Anwärter auf ein Spenderorgan. Üblicherweise wird eine Doppellungentransplantation durchgeführt. Dies ist notwendig, da die Immunsuppression, mit der die Abstoßung des Spenderorgans verhindert wird, die Infektionen des verbleibenden Lungenflügels forcieren würde. Außerdem würde das Spenderorgan infiziert werden. Die Dreijahresüberlebensrate nach einer Lungentransplantation liegt bei etwa 60 %.[111]

Medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Strukturformel von Ivacaftor

Eine medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache, also des Defektes, beziehungsweise der stark eingeschränkten Funktion des CFTR-Proteins, orientiert sich an den sechs Mutationsklassen. Für die Mutationsklassen I und II sind sogenannte Korrektoren in der Entwicklung, für Klasse-III-Mutationen Potentiatoren. Korrektoren sollen defektes CFTR korrigieren, und Potentiatoren sollen die Funktionalität oder die Anzahl der Chloridkanäle erhöhen. Ziel der Forschung ist, die CFTR-Funktion auf mindestens 5 % des Normalwertes anzuheben. Man geht davon aus, dass ab diesem Wert die Schwere der Symptome erheblich reduziert wird oder die wichtigsten Manifestationen der Krankheit eliminiert werden können.[112]

Zugelassene Arzneimittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit Ivacaftor (Kalydeco) von Vertex Pharmaceuticals wurde 2012 das erste Medikament zugelassen, das gegen die primäre Ursache einer Mukoviszidose gerichtet ist.[113] Bis zu diesem Zeitpunkt konnte Mukoviszidose nur symptomatisch behandelt werden. Ivacaftor wurde im Januar 2012 von der Food and Drug Administration (FDA)[114] und im Juli desselben Jahres von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)[115][116] für die Behandlung von Patienten im Alter über sechs Jahren mit einer G551D-Mutation[117] freigegeben.[118] Etwa 4 bis 5 % aller Mukoviszidose-Patienten weisen diese Mutation auf.[119] Dies entspricht etwa 3000 Patienten weltweit.[13] In Europa haben etwa 1500 Mukoviszidose-Patienten eine G551D-Mutation.[119] In Deutschland weisen nur für etwa 2 % der Mukoviszidose-Patienten die notwendige Indikation für eine Behandlung mit Ivacaftor auf.[120] Mit der Zulassung von Ivacaftor begann bei der Mukoviszidose die Ära der personalisierten Medizin.[101] Die Behandlungskosten betragen in den Vereinigten Staaten etwa 300.000 $ pro Patient und Jahr.[121] Ivacaftor wurde mit finanzieller Unterstützung der US-amerikanischen Patientenorganisation Cystic Fibrosis Foundation entwickelt. Vertex Pharmaceuticals erhielt insgesamt 75 Millionen $.[121] Die Foundation bekommt dafür einen Teil der Gewinne von Vertex Pharmaceuticals.[119] In Deutschland werden die Behandlungskosten in Höhe von über 330.000 € pro Patient und Jahr[122] von den gesetzlichen Krankenkassen voll übernommen.[120] Im Vergleich dazu liegen die Arzneimittelkosten der Standardtherapie bei etwa 21.000 € pro Patient und Jahr. Eine Lungentransplantation wird mit etwa 150.000 € angesetzt.[122] Die G551D-Mutation bewirkt einen Klasse-III-Defekt im CFTR-Kanal. Ivacaftor gehört zur Gruppe der CFTR-Potentiatoren.[123] Es ist ein CFTR-Kanalöffner, der den defekten CFTR-Kanal öffnet und so die verminderte Aktivität von CFTR erhöht. Die ersten klinischen Ergebnisse sind vielversprechend. Die Patienten nehmen rasch an Gewicht zu, und die Lungenfunktion verbessert sich innerhalb weniger Wochen signifikant.[124][101]

Im Februar 2014 wurde Ivacaftor für die Behandlung von Mukoviszidosepatienten mit acht weiteren Mutationen von der FDA zugelassen. Es handelt sich dabei um die Mutationen G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P und G1349D.[125]

Zugelassen wurde auch die Kombination von Ivacaftor und Tezacaftor.[126]

Seit dem 21. August 2020 ist in Europa eine Dreifachkombination aus den Korrektoren Tezacaftor und Elexacaftor und dem Potentiator Ivacaftor zugelassen. Diese Dreifachkombination wird als Kaftrio gehandelt. Das Medikament ist für alle Erkrankten ab 12 Jahren und mit mindestens einer F508del-Mutation zugelassen.[127][128][129]

Experimentelle Wirkstoffe und Behandlungskonzepte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Strukturformel von Ataluren.

Mit der Entdeckung des CFTR-Gens 1989 eröffneten sich völlig neue Wege in der Behandlung der Mukoviszidose. Große Hoffnungen wurden anfänglich auf die Gentherapie gesetzt. 1993 wurde bei einem Mukoviszidosepatient die erste Gentherapie durchgeführt. Es folgten über 20 weitere klinische Studien.[130] Verschiedene virale Vektoren wurden dabei für den Transport von mRNA verwendet. Bisher waren alle klinischen Studien, trotz vielversprechender präklinischer Daten, erfolglos.[131] Die Ursachen für das Scheitern waren vielfältig und reichen von „unzureichende Effizienz der Transfektion“ über „zu geringe Wirkdauer“ bis hin zu „erhebliche entzündliche Nebenwirkungen im Zielgewebe“.[21]

Zur Gruppe der Korrektoren in der Mutationsklasse I gehört der experimentelle Wirkstoff Ataluren. Mit Ataluren soll das korrekte Weiterlesen des CFTR-Gens über ein falsch gesetztes Stopcodon hinaus ermöglicht werden. Speziell beim Stopcodon UGA soll Ataluren besonders wirksam sein.[112] Ataluren ist oral verfügbar, und erste klinische Studien brachten vielversprechende Ergebnisse.[132] Derzeit (Stand März 2015) befindet sich Ataluren in der klinischen Phase III. Die Studie wird vermutlich im November 2016 beendet.[133]

Lumacaftor (Codename VX-809) ist ein experimenteller Wirkstoff, der CFTR-Defekte in der Mutationsklasse II beseitigen soll. Er wird in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung von Patienten mit der ΔF508-Mutation klinisch getestet.[134] Die Rationale in der Kombination eines Korrektors mit einem Potentiator ist, dass mit dem Korrektor der Transport des mutierten CFTR-Proteins an die Zellmembran ermöglicht werden und der Potentiator dort die Funktion des Chloridkanals aktivieren soll.[131] Die Kombinationstherapie Lumacaftor+Ivacaftor ist derzeit (Stand März 2015) in der klinischen Phase III.[135]

Zur Gruppe der Korrektoren gehören auch chemische Chaperone. Diese potenziellen Wirkstoffe sollen den Proteinfaltungsvorgang unterstützen beziehungsweise die richtige Proteinfaltung von CFTR ermöglichen. Sie sollen folglich Gendefekte der Klasse II kompensieren. Chemische Chaperone wirken unspezifisch auf alle zellulären Proteinfaltungsvorgänge. Eines dieser Chaperone ist Natriumphenylbutyrat. Mit diesem Wirkstoff wurden in der Vergangenheit mehrere klinische Studien durchgeführt.[136] Dabei konnten zwar erfolgversprechende Ergebnisse erzielt werden, jedoch sind die dazu notwendigen Dosen im Bereich von 20 Gramm pro Tag[137] extrem hoch und die Nebenwirkungen, selbst bei deutlich geringeren Dosen, beträchtlich.[138] Dieser Therapieansatz wird deshalb nicht weiterverfolgt. Die letzte klinische Studie wurde 2011 abgebrochen.[139] Natriumphenylbutyrat ist zur Behandlung von Patienten Hyperammonämie zugelassen. Für die Behandlung von Mukoviszidose besteht keine Zulassung. Derzeit befindet sich der potenzielle Wirkstoff Glycerin-tri-(4-phenylbutyrat), ein Triglycerid von Phenylbutyrat, in der klinischen Phase II zur Behandlung von Mukoviszidose. Diese Verbindung ist deutlich lipophiler und möglicherweise besser verträglich. Die Dosen sind ebenfalls sehr hoch und liegen im Bereich von 30 Gramm pro Tag.[140]

Dem Furocumarin 4,6,4′-Trimethylangelicin (TMA) hat die EMA im Juni 2013 den Status eines Orphan-Arzneimittels verliehen.[141] Von TMA wird ein bifunktionaler Wirkungsmechanismus erhofft. Die Verbindung soll zum einen die Funktion von mutiertem CFTR wiederherstellen beziehungsweise dessen Aktivität erhöhen und zum anderen entzündungshemmend wirken, indem es die Expression von Interleukin-8 herunterreguliert.[142][143] TMA soll in klinischen Studien bei Patienten mit ΔF508-Mutation getestet werden.[141]

Modellorganismen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Für die Forschung werden geeignete Tiermodelle benötigt, die der menschlichen Mukoviszidose möglichst nahekommen. Damit können die physiologischen Prozesse, die zum pathologischen Bild der Erkrankung führen, besser verstanden und vor allem neue Wirkstoffe zur Behandlung entwickelt und präklinisch getestet werden, bevor sie zur Anwendung im Menschen kommen. Das ideale Tiermodell soll die wesentlichen Merkmale wie Entzündungsprozesse in den Atemwegen, die spontane Entwicklung bakterieller Infektionen und die Progression zu einer chronischen Infektion widerspiegeln.[144] Bereits 1992, also drei Jahre nach der Entdeckung des CFTR-Gens, wurde die Cftr-defiziente Maus entwickelt.[145][146] In diesen Modellorganismus wurden große Hoffnungen gesetzt, die allerdings nicht erfüllt werden konnten. Die „Mukoviszidose-Maus“ (Cftr-Knockout) entwickelt beispielsweise keine spontanen Infekte in der Lunge.[147] Selbst die Inokulation großer Mengen Mukoviszidose-typischer Lungenpathogene werden vom Immunsystem der Mäuse schnell beseitigt. Aus diesem Grund ist die Cftr-Knockout-Maus zur Entwicklung neuer antibakterieller oder entzündungshemmender Behandlungskonzepte wenig geeignet.[144]

Besser geeignet sind Hausschweine. Es gibt sie seit 2008 als Cftr-defiziente Schweine[148] und seit 2011 auch als homozygote ΔF508-Schweine.[149] Diese Tiere entwickeln spontan die durch Infektionen, Entzündungen, starke Verschleimung und Atemwegsobstruktion gekennzeichneten, für Mukoviszidose typischen Lungenerkrankungen.[150] Auch der Aufbau der Airway Surface Liquid von Mensch und Schwein sind einander ähnlich.[151] Auch das seit 2010 verfügbare Mukoviszidose-Frettchen[152] entwickelt in früher Jugend spontane Lungeninfektionen und ist als Modellorganismus in der Mukoviszidose-Forschung im Einsatz.[153] Forschungen an beiden Tiermodellen unterstützen die Hypothese, dass das CFTR-Protein eine direkte Rolle bei der mukosalen Immunität spielt, die weit über die Rolle der Befeuchtung der Airway Surface Liquid geht.[144]

Prognose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Verbesserung des medianen Überlebensalters von Mukoviszidosepatienten seit den 1930er Jahren.[154]

Während im 20. Jahrhundert noch viele Mukoviszidose-Patienten schon im Jugendalter starben, besteht heute aufgrund der sich stetig verbessernden Therapiemöglichkeiten eine gute Chance, das 40. Lebensjahr zu erreichen. Für heute Neugeborene wird bereits ein Wert von 45 bis 50 Jahren angegeben.[155] Weltweit sind mittlerweile über 50 % der Mukoviszidosepatienten über 18 Jahre alt.[156]

Innerhalb der Mutationsklassen wird mit steigender Nummer die Prognose im Allgemeinen günstiger. Die Klassen I bis III bilden eine ‚Hochrisikogruppe‘, die Klassen IV bis VI eine ‚Niedrigrisikogruppe‘. In einer 2006 veröffentlichten Studie wurden 1672 Todesfälle von Mukoviszidosepatienten diesen beiden Risikogruppen zugeordnet. Dabei erreichten die Patienten der Niedrigrisikogruppe ein mittleres Alter von 37,6 (IQR 28,8 – 47,9) und die der Hochrisikogruppe eines von 24,2 Jahren (IQR 18,4 – 32,0).[51] Minimal Erkrankte haben eine normale Lebenserwartung und sind in der Lage, Kinder zu zeugen oder auszutragen.

Durch die deutlich verbesserte Prognose hat sich auch das Krankheitsbild etwas gewandelt. Spätkomplikationen wie Osteoporose und Diabetes mellitus sind nun deutlich häufiger. Während Mukoviszidose früher vor allem eine Krankheit für Kinderärzte war, beschäftigt sie nun mehr und mehr Internisten und Pneumologen.[157][158] Dazu kommen auch psychische Begleiterscheinungen wie Depressionen und Ängste, die bei erwachsenen Mukoviszidosepatienten weit verbreitet sind.[159]

Heterozygote Merkmalsträger[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Heterozygote CFTR-Mutationsträger können zwar nicht an einer Mukoviszidose erkranken, haben allerdings eine signifikant geringere Expression an CFTR-Protein. In einer Reihe von Studien wurde untersucht, ob dies möglicherweise anderweitige gesundheitliche Auswirkungen hat – negative wie positive.

Allgemeine Erkrankungsrisiken[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Gesichert ist, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger anfälliger für eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) sind. Das Risiko, an einer idiopathischen chronischen Pankreatitis zu erkranken, ist etwa um den Faktor zwei[160] bis elfmal[161] höher als bei Menschen ohne defektes CFTR-Gen. Die genauen Ursachen hierfür sind noch unbekannt.[162]

Bereits 1976 stellte eine Studie fest, dass heterozygote CFTR-Mutationsträger auch für Allergien anfälliger sind.[163] Die Studienergebnisse über den Zusammenhang eines erhöhten Asthmarisikos bei heterozygoten CFTR-Mutationsträger sind dagegen bisher widersprüchlich. Sie reichen vom erhöhten Risiko[164][165] bis zu leichter Schutzfunktion.[166][167]

Über die Gesamtpopulation betrachtet scheint die Fortpflanzungsfähigkeit von weiblichen und männlichen Merkmalsträgern der der Restbevölkerung zu entsprechen.[168][169][170] CFTR-Mutationen erhöhen auch nicht das Risiko, dass sich aus einer chronischen Bronchitis eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) entwickelt.[171]

Merkmalsträger haben, wie auch Mukoviszidosepatienten, einen reduzierten Blutdruck.[172][173] Dieser Befund wurde in der Vergangenheit über den erhöhten Elektrolytverlust erklärt.[174] Neuere Untersuchungen aus dem Jahr 2013[175] zeigen jedoch, dass die reduzierte CFTR-Expression auch Veränderungen an den Blutgefäßen bewirkt. Die Agonist-induzierte Freisetzung von Calciumionen durch die glatten Muskelzellen der Aorta wird vermindert. Auch dies reduziert den Blutdruck.[176] Der Effekt des reduzierten Blutdrucks bei Merkmalsträgern macht sich vor allem in fortgeschrittenem Alter und beim systolischen Blutdruck bemerkbar.[173] In einer britischen Studie mit über 1200 Probandinnen lag bei heterozygoten Merkmalsträgerinnen der systolische um 7 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4 mmHg niedriger als in der Vergleichsgruppe. Erniedrigter Blutdruck bietet erhöhten Schutz vor Schlaganfällen und koronarer Herzkrankheit. Aus den Blutdruckwerten errechneten die Autoren der Studie für heterozygote Frauen ein um 30 % reduziertes Risiko für einen Schlaganfall und ein um 20 % reduziertes Risiko für einen Myokardinfarkt.[173]

CFTR-heterozygote Frauen haben Studien zufolge im Vergleich zu Frauen mit zwei nicht-mutierten CFTR-Allelen keine reduzierte Fruchtbarkeit.[168]

Selektionsvorteil des heterozygoten Genotyps[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt derzeit noch keine endgültige Erklärung dafür, warum ein Allel, das eine so schwerwiegende Erkrankung hervorruft, so weit verbreitet ist und nicht im Laufe der Evolution ausselektiert wurde. In kleinen, isolierten Populationen kann über Gendrift und Gründereffekt die Häufigkeit der Mukoviszidose erklärt werden. Generell kann eine tödlich verlaufende rezessive Erbkrankheit in großen Populationen über diese beiden Effekte allein nicht eine so große Häufigkeit erreichen. Alle populationsgenetischen Daten deuten auf einen Heterozygotenvorteil als Hauptursache für die hohe Frequenz der wichtigsten CFTR-Mutationen.[8][16][177][178] Das heißt, dass der Funktionsverlust bei nur einem der beiden CFTR-Allele, der zur Reduzierung der Anzahl der funktionsfähigen Chlorid-Kanäle führt, einen Selektionsvorteil bewirkt.[179] Das bekannteste Beispiel für einen Heterozygotenvorteil stellen heterozygote Merkmalsträger bei der Sichelzellenanämie dar. Sie sind weitgehend symptomlos, erkranken aber deutlich seltener an Malaria.[180] Im Fall der Mukoviszidose wurde eine Reihe von Hypothesen aufgestellt, bei welchen Erkrankungen die heterozygote Merkmalsträger eine erhöhte Resistenz aufweisen. Diese Resistenz bietet den Selektionsvorteil, der wiederum zur ausgesprochen häufigen Verbreitung des Gendefekts geführt hat. Bis heute ist dieser Selektionsvorteil, der die Mukoviszidose zu einer der häufigsten Erbkrankheiten gemacht hat, nicht sicher bestimmt.[8]

Vermutet werden unter anderem höhere Resistenzen gegen bestimmte Pathogene.[181] Mit der Entdeckung, dass das Choleratoxin zu einer erhöhten CFTR-Expression in den Darmepithelien führt, was zum massiven Wasserverlust bei Cholera führt, wurde die Hypothese aufgestellt, dass hier der Selektionsvorteil für heterozygote Merkmalsträger liegt.[182] Das Bakterium Salmonella Typhimurium gelangt über CFTR in die Epithelien, weshalb die Hypothese steht, dass die verminderte CFTR-Expression bei heterozygoten Merkmalsträgern die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung an Typhus reduziert.[183] Auch dieses Pathogen fördert die Expression von CFTR.[184] In Gebieten, in denen Typhus endemisch ist, konnte die Korrelation zwischen Erkrankungswahrscheinlichkeit und CFTR-Genotyp bestätigt werden.[185] Allerdings ist in den untersuchten Gebieten Mukoviszidose ausgesprochen selten, und bei keinem der 775 Probanden konnte eine ΔF508-Mutation gefunden werden.[186] Die Ausbreitungsgebiete von Cholera und Typhus korrelieren nicht mit der Häufigkeit der CFTR-Mutation in diesen Gebieten, was ein Indiz gegen diese beiden Hypothesen ist.[187] Auch mathematische Modelle auf der Basis von historischen demographischen und epidemiologischen Daten zeigen, dass weder Cholera noch Typhus einen ausreichenden Selektionsdruck haben konnten, um die hohe Inzidenz der Mukoviszidose zu erklären.[187]

Im Gegensatz dazu sprechen diese Modelle, zusammen mit klinischen und molekularbiologischen Daten dafür, dass bei Tuberkulose in der Vergangenheit der Selektionsdruck ausreichend hoch war.[187] Ab dem Beginn des 16. Jahrhunderts bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts war die Tuberkulose in Europa pandemisch („weiße Pest“) und für über 20 % der Todesfälle verantwortlich. Tuberkulose hat daher einen ausgesprochen hohen Selektionsdruck. Die Tuberkulose-Hypothese wurde bereits 1967[188] auf der Basis der klinischen Beobachtung aufgestellt, dass Mukoviszidosepatienten selten an Tuberkulose erkranken. Später konnte bei heterozygoten CFTR-Merkmalsträgern eine geringere Mortalität bei Tuberkulose festgestellt werden.[189] Die Ursache für die erhöhte Resistenz von Mukoviszidosepatienten gegen Tuberkulose ist vermutlich die reduzierte Aktivität des Enzyms Arylsulfatase B. Die krankheitsauslösenden Mykobakterien haben statt Arylsulfatase B das Enzym Arylsulfotransferase, weshalb sie auf Sulfatquellen ihres Wirtes angewiesen sind, um ihre Zellwand aufzubauen. Fehlen diese Quellen, können sich die Mykobakterien nicht ausreichend vermehren.[190] Die Tuberkulose-Hypothese erfüllt die drei Kriterien für Selektionsfaktoren:[191] das molekularbiologische, das klinische und das historisch-geografische Kriterium. Für die Tuberkulose-Hypothese spricht auch das zum Ursprung der Mukoviszidose passende zeitnahe erstmalige Auftreten von Mycobacterium tuberculosis vor etwa 35.000 Jahren.[192][187] Geht man davon aus, dass diese Tuberkulose-Hypothese korrekt ist, so müsste, mit der in entwickelten Ländern deutlich gesunkenen Tuberkulosemortalität von Menschen im zeugungsfähigen Alter, die Inzidenz für Mukoviszidose in den nächsten 100 Jahren um 0,1 % pro Jahr sinken. Um die Inzidenz zu halbieren, würde es in diesen Ländern etwa 20 Generationen benötigen.[187]

Eine weitere Hypothese basiert auf einer Korrelation zwischen der allgemeinen adulten Milchzuckertoleranz und der Erkrankungshäufigkeit in bestimmten Völkern. So ist die Rate in der europäischen und nordamerikanischen europäischstämmigen Bevölkerung, die jeweils eine hohe Milchzuckertoleranz aufweist, am höchsten, während sie in Asien bei der dort weitverbreiteten Milchzuckerintoleranz am niedrigsten ist. Daraus ließe sich ein Zusammenhang ableiten und auch ein Selektionsvorteil für heterozygote Merkmalsträger, der den Gendefekt bisher nicht hat aussterben lassen.[193]

Hypothesen über eine erhöhte Fortpflanzungsfähigkeit heterozygoter Merkmalsträger als Selektionsvorteil konnten epidemiologisch nicht bestätigt werden.[169]

Medizingeschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Guido Fanconi (um 1959)

Dorothy Hansine Andersen

Aus Mutationsfrequenzanalysen weiß man, dass die Mukoviszidose eine sehr alte Genmutation ist. Die häufigsten Mutationsarten im CFTR-Gen, wie beispielsweise ΔF508, entstanden vor ca. 51.000 Jahren im arabisch-vorderasiatischen Raum. Wahrscheinlich war die ethnische Gruppe der Belutschen die Ursprungspopulation.[194] Die lebten zu dieser Zeit auf dem Persischen Plateau in zentraler Lage eines querenden Völkerwanderungsweges. Über diesen Weg konnte sich die Mukoviszidose durch Wanderjäger schnell nach Europa ausbreiten. Dort tauchte sie vor der letzten Eiszeit, etwa 30.000 bis 40.000 v. Chr. im Beginn des Jungpaläolithikum,[195] erstmals auf.[196]

Rückblickend betrachtet lässt sich das Krankheitsbild Mukoviszidose in einer Reihe von Fallbeispielen ab der Mitte des 17. Jahrhunderts in der medizinischen Literatur finden.[197] Die Erkenntnis, dass es sich dabei um eine eigenständige Multisystemerkrankung handelt, fehlte jedoch. Die erste genauere Beschreibung der Symptome einer geschwollenen, verhärteten, weißlich schimmernden Bauchspeicheldrüse stammt aus einem Obduktionsbericht des Leidener Anatomen Peter Pauw aus dem Jahr 1595. Pauw untersuchte dabei die Leiche eines angeblich verhexten 11-jährigen Mädchens.[198]

Schon vor Jahrhunderten wurde der salzige Geschmack von Säuglingen als unheilvolles Zeichen für die Gesundheit des Kindes und die verkürzte Lebenserwartung erkannt. Ernst Ludwig Rochholz schrieb dazu 1857 in seinem Buch Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz:

„Das Kind stirbt bald wieder, dessen Stirne beim Küssen salzig schmeckt.“

– ERNST LUDWIG ROCHHOLZ[199]

In der Literatur wird häufig die Version aus einem Wörterbuch der Schweizerdeutschen Sprache zitiert:

„Wehe dem Kind, das beim Kuss auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben.“

– J. X. PFYFFER[200][201][202]

Der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieb 1936[203] erstmals das Krankheitsbild der Mukoviszidose als „Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose“. In der Veröffentlichung schildern Fanconi und seine beiden Co-Autoren zwei Fälle einer offensichtlich tödlichen Krankheit von Kleinkindern. Sie gingen damals davon aus, dass es sich um ein sehr seltenes Syndrom handelt.[204]

Die Symptome der Erkrankung hatte allerdings der Österreicher Karl Landsteiner, der Entdecker der Blutgruppen, bereits 1905[205] beschrieben.[206] Landsteiner schildert darin den Fall eines Mädchens, das am fünften Lebenstag „mit einem aufgetriebenen Bauch“ gestorben war. Bei der Obduktion stellte er fest, dass das Mekonium graugelb und von ausgesprochen zäher Konsistenz, wie „eingedickter Glaserkitt“, war. In diesem Zustand konnte es nicht durch die Kräfte des Darms weiterbewegt werden. Landsteiner konstatierte:

„Es ist also zu erkennen, dass die abnorme Beschaffenheit des Meconiums die letzte Ursache des Darmverschlusses bildete, da die Eindickung schon längere Zeit (also schon im Mutterleib. F. K.) bestanden hat“

– KARL LANDSTEINER[205]

Im Pankreas des Mädchens fand er eine „sehr erhebliche Vermehrung“ des Bindegewebes (Fibrose).[207]

Den Begriff «Zystische Fibrose» (engl. cystic fibrosis) prägte die US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin Dorothy Hansine Andersen 1938.[208][206] Sie orientierte sich dabei an den Gewebeveränderungen der betroffenen Organe mit Schleimdrüsen.[209] Außerdem definierte sie als erste das Krankheitsbild.[195] Der US-amerikanische Pathologe Sidney Farber nannte 1944 die Erkrankung wegen der Produktion zähen Schleims «Mukoviszidose».[210] Diese Bezeichnung hat sich vor allem im deutschsprachigen Raum durchgesetzt.

Mit der Verfügbarkeit der Antibiotika Penicillin (ab 1944), Chlortetracyclin (ab 1948), Oxytetracyclin (ab 1950), Chloramphenicol und Erythromycin (beide ab 1951) wurde die Basis der palliativen Therapie der Mukoviszidose geschaffen.[198]

1949 erkannte Charles Upton Lowe (1921–2012),[211] dass es sich bei der Mukoviszidose um eine Erbkrankheit handelt. Er stellte außerdem den autosomal-rezessiven Erbgang fest und postulierte, dass die Erkrankung durch einen Defekt in einem einzelnen Gen verursacht wird.[49] Die erste Veröffentlichung über den erhöhten Elektrolytgehalt im Schweiß von Mukoviszidosepatienten stammt aus dem Jahr 1953 von Paul di Sant’Agnese (1914–2005) und Kollegen.[195] Sie stellten bei neun Kindern mit Mukoviszidose eine um den Faktor drei erhöhte Chloridionenkonzentration im Schweiß fest.[212] Diese Erkenntnis wird bis heute im Schweißtest zur Diagnosestellung herangezogen. Zudem wurde eine wissenschaftliche Basis für die Erkenntnisse aus dem Mittelalter über den salzigen und bitteren Geschmack des Schweißes bei Kindern mit Mukoviszidose geschaffen.[196] Diese Erkenntnis war auch die Grundlage für die Entwicklung des Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtestes durch Lewis E. Gibson (1927–2008) und Robert E. Cooke (1920–2014) im Jahr 1959.[213] Die Ursache für die erhöhte Salzkonzentration fand Paul M. Quinton 1983, indem er isolierte Schweißdrüsenausführungsgänge (Ductus sudoriferus) von Mukoviszidosepatienten untersuchte und dabei eine sehr geringe Natriumchlorid-Reabsorption feststellte, die durch eine abnorm geringe Chloridionen-Permeabilität der Endothelien verursacht wird.[214] Zwei Jahre später wurde die molekulargenetische Basis der Mukoviszidose gefunden. Eine internationale Arbeitsgruppe um Robert G. Knowlton identifizierte Chromosom 7 als Ort des Gendefekts.[215] Dies geschah über Kopplungsanalysen bei Familien mit Kindern mit Mukoviszidose.[8] 1989 wurde das CFTR-Gen erstmals kloniert[216][32] und die Drei-Basen-Deletion ΔF508 wurde als die Mutation erkannt, die für die meisten Fälle von Mukoviszidose verantwortlich ist.[217] Ein wichtiges Hilfsmittel bei der Suche des CFTR-Gens war die Drei-Basen-Deletion, die in etwa 70 % der damals untersuchten Mukoviszidosepatienten vorhanden war. Zum Zeitpunkt der Klonierung wusste man noch nicht, ob das CFTR-Gen für den Chloridkanal oder für einen Regulator eines Chloridkanals kodiert. Deshalb wurde der Name cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gewählt, um beide Möglichkeiten abzudecken.[8]

Durch die wachsenden Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Mukoviszidose konnten in der Folgezeit neue Therapiekonzepte entwickelt werden, mit denen die Lebenserwartung der Betroffenen erheblich gesteigert werden konnte. Der vorläufige Höhepunkt ist die 2012 erfolgte Zulassung des ersten Medikaments, mit dem bei einem Teil der Patienten die Mukoviszidose ursächlich behandelt werden kann.

Für die Erforschung der zystischen Fibrose und Entwicklung von Medikamenten zur Therapie erhielten Michael J. Welsh und Paul Negulescu (Vertex Pharmaceuticals) 2022 den Shaw Prize in Life Sciences.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- Lubani-al-Saleh-Teebi-Syndrom (Zystische Fibrose mit Gastritis und Megaloblastenanämie)[218][219]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Populärwissenschaftliche Sachbücher[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- Steve Silberman: The Taste of Salt. Avery/Penguin Random House, 2022, im Erscheinen.

Fachbücher[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, 611 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).

- Hermann Lindemann, Burckhardt Tümmler, Gerhard Dockter (Hrsg.): Mukoviszidose – Zystische Fibrose. 4. Auflage, Georg Thieme, 2004, ISBN 3-13-138604-5, 174 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)

- Tom O. Hirche, Thomas O. F. Wagner: Update Mukoviszidose. Georg Thieme Verlag, 2013, ISBN 978-3-13-176981-7, 136 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)

- Margaret Hodson, Andrew Bush, Duncan Geddes: Cystic Fibrosis. 3. Auflage, CRC Press, 2012, ISBN 978-1-4441-1369-3, 486 S. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)

- Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI): DGPI-Handbuch. Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. ZDB-ID 1308754-x.

- Roland Busch: Geschichtliches über die Mukoviszidose. Hannover 1995.

Fachzeitschriften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- Journal of Cystic Fibrosis offizielles Peer-Review-Journal der European Cystic Fibrosis Society (ECFS)

Leitlinien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- S1-Leitlinie Mukoviszidose (Cystische Fibrose): Ernährung und exokrine Pankreasinsuffizienz der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE). In: AWMF online (Stand 2011)

- S1-Leitlinie Diagnose der Mukoviszidose der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ). In: AWMF online (Stand 2013)

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