Multiples Myelom

Klassifikation nach ICD-10

C90.0

Multiples Myelom

C90.3

Solitäres Plasmozytom

ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Klassifikation nach ICD-O-3

9732/3

Multiples Myelom (C42.1)

9731/3

Plasmozytom o.n.A., Solitäres Myelom

ICD-O-3 erste Revision online

Illustration der am häufigsten vorkommenden Knochenläsionen im Rückenwirbel bei Patienten mit Multiplem Myelom

Das Multiple Myelom (MM), kurz auch Myelom, häufig synonym verwendet Plasmozytom (früher auch myelogenes Plasmocytom) und weniger gebräuchlich: Plasmazellmyelom, Kahler-Krankheit bzw. Kahlersche Krankheit[1][2] nach Otto Kahler und Huppert-Krankheit nach Karl Hugo Huppert, ist eine von den Plasmazellen des Knochenmarks ausgehende Krebserkrankung, ein Non-Hodgkin-Lymphom des blutbildenden Systems. Das Multiple Myelom wird übergeordnet zu den Monoklonalen Gammopathien gezählt. Es ist gekennzeichnet durch eine krankhafte (unkontrollierte) Vermehrung Antikörper-produzierender Zellen, der Plasmazellen (ausdifferenzierte B-Zellen). Die entarteten Plasmazellen produzieren in der Regel Antikörper oder Teile/Bruchstücke davon (z. B. freie Leichtketten). Da ein maligner Plasmazellklon von einer gemeinsamen Vorläuferzelle abstammt, sind sie genetisch weitgehend identisch und produzieren ebenso identische (= monoklonale) Antikörper. Nah verwandt, aber abzugrenzen vom Multiplen Myelom sind die Plasmazell-Leukämie, das extramedulläre Plasmozytom und das solitäre Plasmozytom.[3]

Dem Multiplen Myelom geht immer eine Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus.[4][5] Eine MGUS muss nicht zwangsläufig zu einer malignen Erkrankung führen. Häufig gehen aber verschiedene Komorbiditäten/Komplikationen auch ohne die Entwicklung einer hämatologischen Erkrankung damit einher.[6] Als Übergangsstufe zwischen MGUS und MM gilt das schwelende Multiple Myelom (smouldering myeloma; SMM).[7] Der Grad der Malignität eines MM kann sehr unterschiedlich sein und reicht von einem nur langsam fortschreitenden MM bis hin zu einer aggressiven, schnell fortschreitenden Verlaufsform, die häufig durch entdifferenzierte, plasmoblastische Plasmazellen gekennzeichnet ist.

Knochenmarkausstrich bei Multiplem Myelom. Färbung nach May-Grünwald-Giemsa. Vermehrung von Plasmazellen (Große ovale Zellen mit breitem Zytoplasma und exzentrisch gelegenem Zellkern).

Inhaltsverzeichnis

- 1Zur Terminologie und Medizingeschichte

- 1.1Einordnung ins System hämato-onkologischer Erkrankungen

- 1.2Etymologie

- 1.3Wortgeschichte

- 1.4Medizingeschichte

- 2Epidemiologie

- 3Pathogenese

- 3.1Risikofaktoren

- 3.2Entwicklung

- 4Symptome

- 5Diagnose

- 5.1Diagnostische Kriterien

- 5.2Differentialdiagnose

- 6Prognose

- 6.1Stadieneinteilung

- 6.2Risikostratifizierung

- 7Therapie

- 7.1Therapie der Primärerkrankung

- 7.1.1Chemotherapie

- 7.1.2Autologe Stammzelltransplantation

- 7.1.3Allogene Stammzelltransplantation

- 7.1.4Strahlentherapie

- 7.1.5Immunmodulation

- 7.1.6Proteasominhibition

- 7.1.7Biologika

- 7.2Supportivtherapie

- 8Verlaufskontrolle

- 8.1Remissionskriterien

- 8.2Minimale Resterkrankung (MRD)

- 9Literatur

- 10Weblinks

- 11Einzelnachweise

Zur Terminologie und Medizingeschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einordnung ins System hämato-onkologischer Erkrankungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Multiple Myelom zählt zu den indolenten (niedrig-malignen) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen.[8] Vom echten Multiplen Myelom ist der Begriff Plasmozytom abzugrenzen, der nur ein isoliertes Myelom bezeichnet, bei dem die Erkrankung auf einen einzigen lokalen Krankheitsherd (in der Regel eine Osteolyse = lokale Knochenauflösung) begrenzt ist:

„Im angloamerikanischen Sprachraum wird die als ‘multiple myeloma’ bezeichnete Erkrankung streng von dem ‘plasmocytoma’ getrennt. DIESE TRENNUNG SOLLTE AUCH IN DER DEUTSCHEN TERMINOLOGIE ERFOLGEN, denn ein ‘Plasmozytom’ ist laut Definition ein ‘solitärer Tumor aus Plasmazellen’ ... Finden sich mehrere Plasmazelltumoren, so beschreibt der Terminus ‘Multiples Myelom’ diese Form der Plasmazellenerkrankung am besten.“

– HARTMUT GOLDSCHMIDT[9]

So unterscheidet denn auch die ICD-10 Klassifikation der WHO strikt zwischen C90.0 Multiples Myelom und C90.03 Solitäres Plasmozytom.[10]

In Deutschland ist allerdings im allgemeinen klinischen Sprachgebrauch eine weitgehend synonyme Verwendung der beiden Begriffe verbreitet, weshalb mit Plasmozytom häufig ein Multiples Myelom gemeint ist.

Abzugrenzen vom Multiplen Myelom/Plasmozytom sind die Vorstufen Schwelendes Multiples Myelom (SMM) sowie die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), bei denen ebenfalls eine klonale Immunglobulinproduktion vorliegt. Symptome und Komplikationen können aber auch schon bei den Vorstufen auftreten, was jedoch aufgrund fehlender Kriterien nicht zwangsläufig zur Diagnose Multiples Myelom führt. Um eine differenziertere Beurteilung der Patienten zu ermöglichen, wurde für Patienten mit nephrologischen Komplikationen, welche auf eine klonale Immunglobulinproduktion krankhaft veränderter Plasmazellen zurückzuführen sind, der Terminus Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) eingeführt.[11] Weitere Monoklonale Gammopathien, die nicht als Multiples Myelom bezeichnet werden, sind die AL-Amyloidose (diese kann aber auch zusätzlich zu einem Multiplen Myelom auftreten) und der Morbus Waldenström. Seit einiger Zeit wird aufgrund der Komplexität der Erkrankung(en) und der teilweise schwer abzugrenzenden Vorstufen sowie nahverwandten Entitäten eine Reform der Terminologie diskutiert. Hierbei soll zwischen einer Monoklonalen Gammopathie, bei der eine Behandlung notwendig ist, und einer solchen, die ohne Komplikationen nur unter Beobachtung steht, unterschieden werden.[12]

Etymologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der medizinische Fachbegriff ‘Myel-om’, übersetzt ‘Knochenmark-Geschwulst’, ist ein Neologismus, eine Wortbildung, geschaffen durch Derivation aus dem Substantiv altgriechisch μυελός „myelós“, ‘Knochen-Mark’ und dem Suffix ‘-om’, von altgriechisch ωμ(α) „ōm(a)“.

Dabei ist allerdings das dem Griechischen entlehnte Suffix „-om“ kein Lexem, sondern ein Wortbildungs-Morphem ohne begriffliche Bedeutung. Ein Lexem, also ein Nomen, ein Substantiv „ωμ(α)“, „ōm(a)“ hat es im Altgriechischen niemals gegeben.

In der modernen medizinischen Terminologie dagegen nimmt dieses Suffix „-om“ den Rang eines Lexems, eines Appellativums ein, dem international die Bedeutung GESCHWULST zugewiesen worden ist.[13]

„Zu der Zeit nun, da die moderne Medizin als Korrelat für die immer mehr nach Lage, histologischer Struktur usw. spezifizierten Geschwulste ein differenzierteres terminologisches Reservoir benötigte und in bewährter Weise griechisches und/oder lateinisches Material fur Neologismen adaptierte, lag es nahe, den gemeinsamen Nenner in der Sache (= GESCHWULST) auch formal als konstantes Element der Wortbildung sichtbar zu machen. So wählte man die Gruppe der Bildungen auf „ωμ(α)“, „ōm(a)“ des Altgriechischen („καρκίν-ωμα“, Karkinōma, „σάρκωμα“, Sarkoma u. a. m.) als Muster und bildete danach die rein griechischen Termini Karzinom, Sarkom u. a. m.“

– OSWALD PANAGL[14]

So wurde das Wortbildungs-Morphem „-om“ von den medizinischen Terminologen sekundär mit lexikalischer Bedeutung aufgefüllt und das Stadium erreicht, in dem ein ursprüngliches Morphem den Rang eines Lexems, eines Appellativums, einnimmt.

Die wörtliche Übersetzung des medizinterminologischen Kunstwortes „Myel-om“, Englisch “myeloma”, ins Deutsche lautet also „KNOCHENMARK-GESCHWULST“, Knochenmarkkrebs.

Wortgeschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

“The term ‘multiple myeloma’ was introduced by von Rustitzky in 1873 when he found eight separate tumors of bone marrow and designated them ‘multiple myelomas’. In Russia, the term RUSTITZKY’S DISEASE is often used.”

„Der Terminus ‘Multiples Myelom’ wurde von Rustitzky im Jahre 1873 eingeführt, als er acht getrennt liegende Knochenmarktumore vorfand. Er bezeichnete sie als ‘Multiple Myelome’. In Russland ist die Bezeichnung RUSTITZKYS KRANKHEIT weit verbreitet.“

– Robert A. Kyle, David P. Steensma[15]

Um das Gebundensein von Tumoren an das Knochenmark zu charakterisieren, führte der Chirurg J. von Rustitzky im Jahre 1873, nach Autopsie des 47 Jahre alten Knechtes Joh. Kessler, die Bezeichnung MYELOM in die medizinische Terminologie ein.[16]

„Die mikroskopische wie makroskopische Beschaffenheit obiger Tumoren berechtigt uns, sie als eine besondere Klasse einzustellen und ihnen, um die Identität ihrer Struktur mit dem Knochenmark zu bezeichnen, den Namen ‚Myelome‘ zu geben.“

– J. V. RUSTITZKY[17]

Rustitzky interpretierte damals, um das Jahr 1873, diese Erkrankung, „deren ursächliches Moment uns unbekannt bleibt“,[18] als eine gutartige, lokale Hypertrophierung des Knochenmarks:

„Dieses Gebundensein der Tumoren an das Knochenmark berechtigt ferner zur Behauptung, dass die vorliegenden Tumoren, obwohl multipel, nicht im strengen Sinne bösartig waren … Vielmehr scheint es geratener, diese Tumoren den sonstigen gutartigen, aber multipel auftretenden Tumoren (Adenome, Lipome, Fibrome, Exostosen etc.) anzureihen und eine lokale Erkrankung des Knochenmarks, als Auslegung der Tumorbildung, zu betrachten, und DIESE ERKRANKUNG, DEREN URSÄCHLICHES MOMENT UNS NICHT BEKANNT IST, ALS HYPERTROPHIERUNG DES KNOCHENMARKGEWEBES zu bezeichnen.“

– J. V. RUSTITZKY[19]

In den Folgejahren zeigen Titel von Fachaufsätzen,[20] wie der von Rustitzky vorgeschlagene Ausdruck Multiples Myelom zum akzeptierten terminologischen Allgemeingut wurde, und wie die langsam fortschreitende medizinische Forschung nach und nach mehr Licht in das Dunkel „des uns unbekannten ursächlichen Momentes dieser Erkrankung“ brachte.

Hippokrates hat diesen langsamen wissenschaftsgeschichtlichen Prozess im 5. Jahrhundert v. Chr. durch einen Aphorismus auf den Punkt gebracht: Ars longa, vita brevis, frei übersetzt: die Heilkunst schreitet langsam voran, und das Leben ist kurz.

Medizingeschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Historischer Holzschnitt der histologischen Befunde beim Multiplen Myelom[21]

Das Multiple Myelom ist keine Erscheinung der Neuzeit, bereits seit vielen Jahrhunderten werden Menschen von dieser Erkrankung heimgesucht:

„Die Arbeitsgruppe von A. Zink aus dem Pathologischen Institut der LMU München untersuchte im Rahmen der Paläopathologie 415 ÄGYPTISCHE MUMIEN (1500–500 v. Chr.).[22] Bei vier von diesen zeigten sich maligne Skelettveränderungen, bei zwei Mumien multiple, myelomverdächtige Osteolysen an Wirbelsäule, Becken und Schädel.“

– Manual Multiples Myelom. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge[23]

Auch Knochenfunde aus dem 2. Jahrhundert v. Chr. weisen die typischen zerstörerischen Merkmale der Erkrankung auf.[24]

Historischer Fallbericht: Thomas McBean (1850):

Der erste gut dokumentierte Fall eines Multiplen Myeloms geht auf einen Fallbericht von Macintyre zurück.[25][26] Er beschrieb die Krankheitsgeschichte des englischen Gemischtwarenhändlers Thomas A. McBean, welcher sich 1845 im Alter von 45 Jahren in seiner Arztpraxis vorgestellt hatte. McBean beklagte, dass etwas mit seinem Urin nicht stimmte – er verspürte häufig Harndrang, und sein „Leibkleid wurde durch den Urin ganz steif“, obwohl er keinen Ausfluss aus der Harnröhre bemerkt hatte. Außerdem litt der Patient an ungewöhnlicher Schwäche und Ausgezehrtheit, während eines Spaziergangs habe er dann das Gefühl gehabt, „etwas im Brustkorb knackte oder gab nach“, und McBean stürzte und konnte sich „wegen starker Schmerzen für einige Minuten nicht mehr erheben“. Doktor Macintyre behandelte den Patienten mit einer Bandage des Brustkorbes („strengthening plasters“) und verordnete körperliche Schonung.[25] Einen Monat später hatte der Patient erneut starke Schmerzen, woraufhin man wiederholte Aderlässe, Blutegelbehandlungen und Schröpfkegel einsetzte, was jedoch keine dauerhafte Linderung brachte, so dass sich McBean bei einem anderen Arzt, Dr. Watson, vorstellte. Dieser begann eine Behandlung mit Eisen und Chinin, was zu einer erstaunlichen Besserung führte, die ein halbes Jahr anhielt. Im Oktober 1845 erlitt der Patient jedoch starke Schmerzen an der Wirbelsäule und dem Ischias, welche sich auch durch den Einsatz von warmen Bädern, Campherpuder und -salbe nicht besserten. Dr. Macintyre diagnostizierte außerdem Ödeme am Körper von McBean und untersuchte daher den Urin des Patienten. Dieser war dunkel und flockte bei Erhitzung aus („abound in animal matter“). Fast gleichzeitig schickte Watson mit der Frage „What is it?“ eine Urinprobe an den Arzt und Chemiker Bence Jones, welcher Proteine im Urin von McBean – und anderer Patienten mit ähnlichen Beschwerden – feststellte und diese charakterisierte.[27] Der Zustand von McBean verschlechterte sich im Verlaufe des Jahres 1845 rapide, er hatte starke Schmerzen und konnte das Bett nicht mehr verlassen. Am 1. Januar 1846 verstarb McBean schließlich, in seiner Todesurkunde wurde „Atrophie durch Albuminurie“ als Todesursache festgehalten.[26]

Die Obduktion, bei der die Doktoren Macintyre, Watson und Jones anwesend waren, zeigte Knochen, die „leicht mit dem Messer zu schneiden waren und einfach brachen“. Die Rippen zerbröckelten förmlich und enthielten eine blutrote, gelatineartige und ölige Masse. Auch die gesamte Wirbelsäule war von ähnlicher Beschaffenheit. Becken-, Oberarm- und Oberschenkelknochen „widerstanden jedoch jedem Versuch, sie mit der Hand zu brechen“. Herz, Lunge und Leber wurden als weitgehend unauffällig beschrieben.[25] John Dalrymple, Chirurg und Mitglied der mikroskopischen Fachgesellschaft, untersuchte zwei Lendenwirbel und eine Rippe von McBean. Er stellte Löcher im Knochen des Patienten fest, welche mit einer roten, gelartigen Masse gefüllt waren. Diese untersuchte er unter dem Mikroskop und fand große, gleichförmig aussehende runde bis ovale Zellen, teilweise mit mehreren Nuclei. Die nach Zeichnungen von Dalrymple angefertigten Holzschnitte zeigen die noch heute gültigen Kriterien für Myelomzellen.[26]

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Todesfälle durch Lymphome und Multiples Myelom je 1.000.000 Personen im Jahr 2012.[28]

- 0–13

- 23–28

- 43–57

- 14–18

- 29–34

- 58–88

- 19–22

- 35–42

- 89–121

- 122–184

Altersangepasste weltweite Todesfälle durch Lymphome und Multiples Myelom pro 100.000 Einwohner im Jahr 2004.[28]

- weniger als 1,8

- 10,8–12,6

- 1,8–3,6

- 12,6–14,4

- 3,6–5,4

- 14,4–16,2

- 5,4–7,2

- 16,2–18,0

- 7,2–9,0

- 18,0–19,08

- 9,0–10,8

- mehr als 19,8

Die Inzidenz des Multiplen Myeloms liegt bei etwa vier bis sechs Neuerkrankungen/100.000 Personen pro Jahr. Dies entspricht zehn Prozent aller hämatologischen Krebserkrankungen bzw. ein Prozent aller Krebserkrankungen insgesamt.[29][30] Sie ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, wobei das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 66 Jahren liegt. Nur zwei Prozent der Patienten sind jünger als 40 Jahre. Bei Kindern tritt es sehr selten auf.[31] Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen und bei Afroamerikanern kommt die Erkrankung im Vergleich zur weißen US-amerikanischen Bevölkerung etwa doppelt so häufig vor. Die Fünfjahresprävalenz beträgt nach aktuellen Daten weltweit für alle Altersgruppen über 350.000 Personen.[32]

Entsprechend dem gebildeten Antikörper werden folgende Typen unterschieden:[33][34][35]

Monoklonales Tumorprodukt

Häufigkeit

IgG

IgA

IgM

IgD

IgE

Kappa

Lambda

Ausschließlich intaktes Immunglobulin

5–10 %

ca. 55 %*

ca. 20 %*

ca. 0,5 %*

ca. 2 %*

extrem selten

Freie Leichtkette mit oder ohne intaktem Immunglobulin

90–95 %

Freie Leichtkette mit intaktem Immunglobulin

70–75 %

57 %*

34 %*

Ausschließlich freie Leichtkette

15–20 %

Nicht-sekretorisch

1–2 %

*bezogen auf die Gesamtheit der Myelom-Patienten

Hervorzuheben ist, dass bei einem Myelom, bei dem ein intaktes Immunglobulin gebildet wird, z. B. bei einem IgG-Myelom, in ca. 90–95 % der Fälle auch eine freie Leichtkette in erhöhter Menge vorliegt (z. B. eine freie Leichtkette vom Typ κ bei einem IgGκ-Myelom). Bei nur 5–10 % der Fälle findet sich ausschließlich ein intaktes Immunglobulin und in wenigen Fällen scheiden die Plasmazellen kein monoklonales Immunglobulin bzw. keine freie Leichtketten aus.[33] In diesen Fällen spricht man von einem sogenannten nicht-sekretorischen Multiplen Myelom. Monoklonale Immunglobuline werden zum Teil produziert, verbleiben aber daraufhin innerhalb der Plasmazelle und können nur durch immunhistochemische Methoden (intrazelluläre Anfärbung) nachgewiesen werden. Selten finden sich zudem Fälle, bei denen die Plasmazellen weder intakte Immunglobuline noch freie Leichtketten produzieren (sog. echtes nicht-sekretorisches Multiples Myelom).[36]

Pathogenese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Risikofaktoren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die pathogenetischen Ursachen des Multiplen Myeloms sind Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden Einflüsse unterschiedlicher Umweltfaktoren. So werden mit der Entstehung der Erkrankung ionisierende Strahlung, Herbizide (z. B. Glyphosat), Übergewicht, Autoimmunerkrankungen und gehäufte entzündliche Prozesse sowie Infektionen in Verbindung gebracht. Zum Teil wurden verschiedene genetische Translokationen beschrieben, deren Einfluss aber noch nicht gänzlich geklärt ist.[6] Auch ein Zusammenhang mit der konventionellen Gasförderung oder beim Fracking entstehenden Emissionen wird vermutet.[37]

Entwicklung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Übergang von einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) zum symptomatischen Myelom verläuft in mehreren Schritten und kann wenige Monate bis mehrere Jahrzehnte dauern.[38] Die maligne Entartung der Myelom-Zellen findet meist außerhalb des Knochenmarks in Keimzentren peripherer lymphatischer Organe statt. Die B-Zellen, die in diese Keimzentren eintreten, haben schon die ersten Differenzierungschritte (V(D)J-Rekombination) hinter sich. In diesem Stadium treten die genetischen Veränderungen auf, die letztlich zur Entwicklung des Multiplen Myeloms führen.

Bei den meisten Patienten beobachtet man Translokationen, die bewirken, dass ein Onkogen unter die Kontrolle eines regulatorischen Gens gelangt und dadurch die Expression stark aktiviert wird. Beim Multiplen Myelom ist dies am häufigsten (ca. 80 %) das Immunglobulin-Enhancer-Gen auf Chromosom 14 Genlocus q31. Häufige Partner dieser Translokation sind Teile der Chromosomen 4 (4p16.3; Fibroblast Growth Factor Receptor), 6 (6p21; Cyclin D3), 11 (Bcl-1, Cycin D1), 16 (16q23; C-maf) und 20 (20p11; maf8). Selten findet man 8q24 (c-myc) und noch seltener 18q21 (bcl-2), 11q23 (MLL-1) sowie 20q11 (maf B).[6] Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten noch andere genetische Veränderungen auf. Die verschiedenen genetischen Veränderungen gehen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen einher und definieren unter Umständen eigene Entitäten. Durch den Nachweis bestimmter genetischer Veränderungen in Myelom-Zellen eines Patienten können in manchen Fällen Aussagen zur Prognose gemacht werden. So weiß man beispielsweise, dass eine Deletion (del13q) oder eine Monosomie von Chromosom 13 im Mittel mit einer kürzeren Überlebenszeit verbunden sind.[39] Nach der klonalen Vermehrung einer entarteten Plasmazelle kommt es zur Infiltration des Knochenmarks u. U. auch mit begleitender Zerstörung des Knochens und Verdrängung der normalen Hämatopoese (Blutbildung). Hierbei scheiden die malignen Zellen Wachstumsfaktoren und Zytokine aus, welche die Osteoklasten aktivieren (u. a. OAF), was letztlich zu einem Knochenabbau führt.[40] Die von den malignen Zellen gebildeten Antikörper oder Antikörperteile (freie Leichtketten oder Bruchstücke der schweren Kette), welche sich im Körper anreichern, sind für einige Symptome und Komplikationen der Erkrankung verantwortlich.

Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Multiple Osteolysen am Unterarm beim Multiplen Myelom; pathologische Fraktur der Elle

Serumproteinelektrophoresen, Histogramme – Idealfall (oben: Normalbefund, unten: Auffälliger M-Gradient wie bei einer Monoklonalen Gammopathie)

Immunfixationselektrophorese, schematische Darstellung – (A) Normalserum (B) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgGλ (C) Monoklonales intaktes Immunglobulin IgDλ und freie Leichtkette λ (Fλ). Con = Anfärbung des Gesamteiweißes.

Bei einigen Patienten wird die Erkrankung zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung anhand einer auffälligen Serumproteinelektrophorese diagnostiziert. Bei den meisten Patienten treten jedoch Symptome und Komplikationen auf:[41]

- Unspezifische Symptome wie Schwäche, Müdigkeit und Gewichtsverlust

- Insgesamt entwickeln etwa 60 % der Patienten Knochenveränderungen:

- Starker Knochenabbau/-schäden durch Osteolyse (die Schäden wirken im Gegensatz zu Knochenmetastasen wie ausgestanzt – typisch: Schrotschussschädel)

- Durch die Osteolyse bedingte sekundäre Osteoporose (nicht zu verwechseln mit der primären Form)

- Durch die Osteolyse bedingte Knochenschmerzen und Knochenbrüche

- Verminderung der Knochenmarksfunktion (Knochenmarkinsuffizienz) mit Blutarmut (Anämie) und Neigung zu Blutungen sowie Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) und/oder der Blutplättchen (Thrombozytopenie) mit Neigung zur Thromboembolie

- Infektanfälligkeit durch Mangel polyklonaler Antikörper und Mangel an weißen Blutkörperchen (Leukopenie)

- Erhöhte Viskosität des Serums durch monoklonale Immunglobuline kann zu Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Nystagmus, Hör- und Sehstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krampfanfällen führen (Hyperviskositätssyndrom)

- Unter Umständen Ablagerungen monoklonaler Immunglobuline oder freier Leichtketten im peripheren Nervensystem (Polyneuropathie)

- Chronisches oder akutes Nierenversagen.[42] Ist die Störung der Nierenfunktion auf eine monoklonale freie Leichtkette oder ein monoklonales intaktes Immunglobulin zurückzuführen, kann von einer Monoklonalen Gammopathie renaler Signifikanz gesprochen werden.[11] Beispiele sind (Auswahl):

- Cast-Nephropathie: In den Nierenkanälchen kann es in Gegenwart von Uromodulin zu Ausfällungen der freien Leichtketten in Form von Eiweißzylindern kommen. Diese Ausfällungen wirken direkt toxisch auf die Zellen der Nierenkanälchen und können zu einem raschen Verlust der Nierenfunktion (akutes Nierenversagen) führen (klassische Myelomniere; auch als Cast-Nephropathie bekannt).

- Leichtketten-Ablagerungs-Krankheit: Ablagerung von Leichtketten in den Basalmembranen von Nierenkörperchen und Nierenkanälchen kann zur Leichtketten-Ablagerungs-Krankheit (light-chain deposition disease) führen. Diese äußert sich in einer stark vermehrten Ausscheidung von Eiweiß im Urin (nephrotisches Syndrom) und führt zu chronischem Nierenversagen.

- Fanconi-Syndrom: Die Leichtketten können zu Funktionsstörungen der Zellen im Hauptstück der Nierenkanälchen führen. Diese Funktionsstörungen äußern sich in einer verminderten Ausscheidung von Säuren (Azidose) sowie einem vermehrten Verlust von Phosphat, Glukose, Harnsäure und Aminosäuren.

- AL-Amyloidose: Durch Fehlfaltung freier Leichtketten kommt es zur Bildung von Fibrillen, die sich in Form von Amyloiden in Nierengewebe und Nierengefäßen ablagern. Folge sind wie bei der Leichtketten-Ablagerungs-Krankheit erhöhte Proteinurie und ein chronisches Nierenversagen.

Die typische aber zugleich auch unspezifische Symptomatik erschwert eine eindeutige Diagnose. Viele der hier beschriebenen Symptome können auch in einem früheren Krankheitszustand auftreten und müssen sich nicht zwangsläufig erst bei einem per Definition Multiplen Myelom ausbilden. Eine umfassende Anamnese des Patienten ermöglicht eine sichere Diagnose der zugrundeliegenden Erkrankung. Unter Patienten mit bekannten Vorerkrankungen, wie Osteoporose oder Polyneuropathie, kann mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eine Monoklonale Gammopathie wie das Multiple Myelom vorliegen.[6][43][44] Im nächsten Abschnitt sind die aktuell gültigen Empfehlungen zur Diagnose und die diagnostischen Kriterien zusammengefasst.

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Diagnostische Kriterien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als Grundvoraussetzung gilt eine ≥10%ige Infiltration des Knochenmarks durch klonale Plasmazellen oder ein durch Biopsie bestätigtes extramedulläres Plasmozytom. Wird zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt, kann die Diagnose Multiples Myelom gestellt werden:[45]

- CRAB-Kriterien: Calcium, Renale Insuffizienz, Anämie, Bone = Knochen

- Hyperkalzämie im Serum nachweisbar mit einem Wert von > 2,75 mmol/l oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes.

- Niereninsuffizienz, definiert als Serumkreatinin > 2 mg/dl oder einer Kreatinin-Clearance < 40 ml/min.

- Anämie, definiert als Hämoglobinwert von < 10 g/dl oder mehr als 2,0 g/dl unter dem Normwert.

- Knochenläsionen mit mindestens einer osteolytischen Läsion, nachweisbar durch Röntgen, CT oder PET-CT.

- SLiM-Kriterien: Sixty Percent = 60 Prozent, Light chain ratio, MRT-Läsion

- ≥ 60%ige Infiltration von Plasmazellen im Knochenmark.

- eine Freie-Leichtketten-Ratio der tumorassoziierten freien Leichtkette (involvierte freie Leichtkette) zur nicht-tumorassoziierten freien Leichtkette (nicht involvierte freie Leichtkette) von ≥ 100 (wobei die tumorassoziierte freie Leichtkette mit einer Konzentration von mindestens 100 mg/l vorliegen muss).

- > 1 fokale Knochenläsion mit einer Größe von mindestens 5 mm nachgewiesen durch eine Ganzkörperaufnahme im MRT.

Differentialdiagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Um die Diagnose anhand der oben genannten Kriterien stellen zu können, müssen verschiedene Untersuchungen durchgeführt werden. In den hämatologischen Leitlinien finden hierbei folgende Methoden Erwähnung:[41][45]

1. Labordiagnostik

2. Bildgebung

3. Untersuchung des Knochenmarks

Als Standardmethoden gelten:

- Serumproteinelektrophorese (SPE) zur Bestimmung des monoklonalen Immunglobulins (M-Protein oder auch M-Gradient genannt)

- Immunfixationselektrophorese (IFE) im Serum sowie Urin

- Quantitative Bestimmung der Freien Leichtketten Kappa- und Lambda im Serum inklusive der Berechnung des Quotienten (Ratio)

Außerdem:

- Bestimmung der Leukozyten

- Differentialblutbild

- Elektrolyt-Werte (Calcium, Natrium und Kalium)

- Kreatinin inklusive der berechneten GFR (eGFR) und Harnstoff zur Bestimmung der Nierenfunktion

- Gesamtproteinbestimmung im Serum

- Albumin im Serum

- Quantitative Bestimmung der Immunglobuline IgG, IgA und IgM im Serum

- Quantifizierung der Eiweißausscheidung anhand einer 24 h-Sammelurin-Probe

- Bestimmung von LDH und GPT

- Bestimmung von β2-Mikroglobulin im Serum

- Zur Diagnostik von Osteolysen, Osteopenie und zur Stabilitätsbeurteilung: Niedrig-Dosis-Computertomographie ohne Kontrastmittel.

- Zur Diagnostik diffuser Knochenmarkinfiltration, fokaler Knochenherde und extramedullärer Manifestationen: Magnetresonanztomographie.

- Zur Darstellung extramedullärer MM-Manifestationen und für Information über das therapeutische Ansprechen (keine Standardmethode): Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie.

- Aspirat

- Zytologische Beurteilung

- Zytogenetische Untersuchung mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH), mindestens del(17p), t(4;14), t(14;16); fakultativ (14;20) und ampl 1q21

- Biopsie

- Histologische Beurteilung

Wird durch die oben genannten Untersuchungen ein positiver Befund erzielt bzw. CRAB-/SLiM-Kriterien erfüllt, sind folgende zusätzlichen Untersuchungen vor Einleitung einer Therapie in Betracht zu ziehen:

- Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) gezielter Regionen (ggf. mit Kontrastmittel), insbesondere bei

- neurologischer Symptomatik mit Verdacht auf Myelonkompression

- Verdacht auf extramedulläre Manifestationen

- Echokardiographie bei (v. a. kardiale Amyloidose)

Differentialdiagnostisch abzugrenzen sind neben reaktiven Knochenmarksveränderungen auch die Vorstufen SMM und MGUS siehe hierzu die allgemeinen Diagnosekriterien Monoklonaler Gammopathien.

Prognose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Viele verschiedene Faktoren spielen eine Rolle bei der Entwicklung der Krankheit und in deren Verlauf. So z. B. das Alter bei Krankheitsbeginn, die körperliche Allgemeinverfassung, das Ausmaß der begleitenden Erkrankungen, das Auftreten von Komplikationen oder unvorhergesehenen Ereignissen und/oder das Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen. Die Überlebensraten haben sich innerhalb der letzten zehn Jahre laut Hartmut Goldschmidt durch die neuen Therapiemöglichkeiten (s. u.) signifikant verbessert.[46] Sie können das Gesamtüberleben und die beschwerdefreie Zeit verlängern. Nicht zuletzt erhöhen sie die Lebensqualität von Betroffenen und Angehörigen.[47] Zusammengefasst kann nach aktuellem Stand von einer absoluten Fünfjahresüberlebensrate von 41 % für Männer bzw. 40 % für Frauen gesprochen werden. Unter Berücksichtigung der Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung liegt die relative Fünfjahresüberlebensrate aktuell bei 48 % für Männer bzw. 45 % für Frauen. Für Männer bzw. Frauen liegt die jeweilige relative Zehnjahresüberlebensrate bei 31 % bzw. 30 %.[41] Durch eine Einteilung in Stadien sowie eine Risikostratifizierung können Patienten differenzierter beurteilt und eine genauere Prognose gestellt werden.

Stadieneinteilung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die nach wie vor gängige Einteilung nach Brian Durie und Sydney Salmon unterscheidet drei Stadien:[48]

Stadium

Merkmale

Stadium I

- Hämoglobin > 10 g/dl

- Kalzium im Serum normal

- maximal eine Osteolyse

- IgG < 50 g/l bzw. IgA < 30 g/l

- Leichtkettenausscheidung im Urin < 4 g/24h

Stadium II

zwischen Stadium I und III

Stadium III

mindestens eines der folgenden Kriterien:

- Hämoglobin < 8,5 g/dl

- Kalzium > 3,0 mmol/l

- mehr als 2 Osteolysen

- IgG > 70 g/l

- IgA > 50 g/l

- Leichtkettenausscheidung im Urin > 12 g/24h

Zusatz

A

B

- falls Kreatinin < 2 mg/dl (177 µmol/l)

- falls Kreatinin ≥ 2 mg/dl (177 µmol/l)

Neuer ist die Einteilung nach dem International Staging System (ISS)[49], bei der nur β2-Mikroglobulin und Albumin berücksichtigt werden.

Stadium

Merkmale

ISS I

β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin ≥ 35 g/l

ISS II

β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin < 35 g/l oder β2-Mikroglobulin 3,5–5,5 mg/l

ISS III

β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l

Im Jahr 2015 erfolgte eine Revision der Kriterien, wobei nun auch prognostisch relevante zytogenetische Marker sowie die LDH als Laborparameter in die Stadienzuteilung einfließen.[50]

Stadium

Merkmale

R-ISS I

β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin ≥3,5 g/dl und Zytogenetik Standardrisiko und LDH ≤ oberer Normwert

R-ISS II

weder Stadium I noch Stadium III

R-ISS III

β2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l und Zytogenetik Hochrisiko oder LDH > oberer Normwert

Risikostratifizierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sollte bereits vor Ausbildung der Erkrankung die Vorstufe MGUS diagnostiziert worden sein, können folgende Faktoren zur Beurteilung eines Risikos zur Ausbildung eines symptomatischen Multiplen Myeloms herangezogen werden:[51]

- abnormale Ratio der freien Leichtketten

- M-Protein im Serum > 15 g/l

- M-Protein vom Typ IgA, IgM, IgD oder IgE

Unter Berücksichtigung der durchschnittlichen Lebenserwartung kann von einem 2%igen Risiko bei Abwesenheit aller Faktoren, bei Nachweis von einem Faktor von einem 10%igem Risiko, einem 18%igen Risiko bei Nachweis von zwei Faktoren und einem 27%igem Risiko bei Nachweis von allen drei Faktoren zur Weiterentwicklung der MGUS zum Multiplen Myelom innerhalb von 20 Jahren ausgegangen werden.[6][51] Werden anschließend regelmäßige Untersuchungen der betroffenen Patienten durchgeführt (je nach Risikoeinstufung alle sechs Monate, jährlich oder alle zwei bis drei Jahre) kann das Risiko von Komplikationen durch das Fortschreiten der Erkrankung bzw. Vorstufe vermindert werden.[52]

Auf ähnliche Art und Weise können auch Patienten mit einem bereits nachgewiesenen schwelenden Multiplen Myelom anhand folgender Faktoren für ein ca. 50%iges Risiko einer Progression innerhalb von zwei Jahren eingestuft werden. Grundvoraussetzung sind mindestens 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark und ein oder mehrere der folgenden Kriterien:

- Anstieg des M-Proteins im Serum in zwei aufeinanderfolgenden Messungen um mindestens 25 %

- M-Protein im Serum von mindestens 30 g/l

- Ratio der tumorassozierten zur nicht tumorassoziierten freien Leichtkette mindestens 8

- SMM vom Typ IgA

- Supression zweier nicht tumorassoziierter Immunglobulin-Isotypen

- Erhöhte Zahl zirkulierender Plasmazellen

- Zytogenetische Abnormalitäten der Chromosomen 4, 14 und 17

- Nachweis durch PET-CT oder MRT von fokalen Läsionen (mindestens eine) ohne osteolytische Knochenschäden

- 50–60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark

Eine abnormale Ratio der freien Leichtketten, ein M-Protein im Serum von mindestens 30 g/l und klonale Plasmazellen im Knochenmark von mindestens 10 % gelten als unabhängige Risikofaktoren.[51] Nach fünf Jahren liegt das Progressionsrisiko bei Anwesenheit einer dieser Faktoren bei 25 %, bei Anwesenheit von zwei Faktoren bei 51 % und bei Anwesenheit aller drei Faktoren bei 76 %. Die empfohlenen Nachuntersuchungsintervalle sind alle zwei bis drei Monate, bei stabilen Werten im ersten Jahr nach Diagnosestellung alle vier bis sechs Monate und anschließend bei unverändert stabilen Werten alle sechs bis zwölf Monate.

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bis zum heutigen Stand der Wissenschaft ist eine Heilung des Multiplen Myeloms nicht möglich. Regelmäßige Labortests sowie Röntgen- und Knochenmarkuntersuchungen informieren über den Verlauf der Erkrankung. Eine Einleitung der Therapie ist möglich, wenn sich Endorganschädigungen (CRAB- und SLiM-Kriterien – siehe oben) zeigen.[53] Es gibt inzwischen zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten, die den Erkrankungsstand über einen längeren Zeitraum stabil halten, die Beschwerden mindern und die Lebensqualität für die Betroffenen deutlich erhöhen können.

Therapie der Primärerkrankung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Betroffene können, je nach Möglichkeit und Indikation, mit Chemotherapie, Medikamenten, die das Immunsystem beeinflussen (Immunmodulatoren), und solchen, die die Knochenauflösung hemmen (Bisphosphonate), behandelt werden sowie eine Knochenmarktransplantation erhalten. Die Überlebensraten haben sich innerhalb der letzten zehn Jahre durch neue Medikamente wie Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, Lenalidomid, Panobinostat, Pomalidomid und Thalidomid signifikant verbessert.[47][54][55][56] Die Primärtherapie wird für jeden Patienten immer individuell festgelegt. Ganz wesentlich beeinflusst z. B. das Alter die Therapieentscheidung. Auch die körperliche Allgemeinverfassung und das Ausmaß der begleitenden Erkrankungen spielen eine große Rolle, welche Therapie als geeignet angesehen werden kann. Theoretisch kommen folgende Möglichkeiten infrage, wobei ein höheres Alter z. B. eine Stammzelltransplantation ausschließt:[47][54][55]

Chemotherapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die klassische Kombinationstherapie besteht aus dem Zytostatikum Melphalan und dem Cortison-Präparat Prednison. Die Chemotherapie läuft üblicherweise in Zyklen ab. Bekannte und gefürchtete Nebenwirkungen sind Haarverlust und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen können heute jedoch durch wirksame Medikamente gemildert oder ganz vermieden werden. Ein weiteres Chemotherapeutikum ist Bendamustin, das sich durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet.

Im Jahr 2019 wurden auch Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid in verschiedenen Kombinationen für die Behandlung des multiplen Myeloms evaluiert. Je nach Kombination kann wahrscheinlich eine teilweise starke Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt werden.[57]

Autologe Stammzelltransplantation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hierbei handelt es sich um die Transplantation von eigenen Stammzellen. Dabei werden Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten gewonnen und nach erfolgter Chemotherapie dem Patienten wieder zurückgegeben. Diese Stammzellen führen meist innerhalb von kurzer Zeit zur Regeneration der Blutbildung.

Allogene Stammzelltransplantation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei dieser wesentlich selteneren Methode werden Stammzellen eines fremden Spenders transplantiert. Für dieses Verfahren müssen die Patienten bestimmte Voraussetzungen mitbringen. Das blutbildende System des Empfängers wird nachhaltig zerstört, um durch die Gabe von möglichst identischen Blutstammzellen ein neues hämatopoetisches System zu schaffen, welches frei von kranken Blutzellen ist. Im Gegensatz zur autologen Übertragung besteht zwar grundsätzlich die Gefahr der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host disease), allerdings kann dieses Phänomen auch den positiven Effekt der Graft-versus-Malignom-Reaktion (Graft-versus-Malignom-Effekt) mit sich bringen. Die Patienten müssen bis zu einem Jahr Medikamente zur Unterdrückung der Abstoßungsgefahr (Immunsuppressiva) einnehmen. Die allogene Stammzelltransplantation ist neben der Hornhauttransplantation die einzige „Organtransplantation“, bei der die Immunsuppressiva nicht lebenslang eingenommen werden müssen.

Um Transplantat-gegen-Wirt Reaktionen zu behandeln oder zu vermeiden, wurde der Einsatz von mesenchymalen Stromazellen evaluiert. Mesenchymale Stromazellen verursachen jedoch nur eine geringe oder keine Veränderung bezüglich der Gesamtmortalität, der Rückkehr der malignen Erkrankung und der Inzidenz der akuten und chronischen Graft-versus-Host Reaktion bei prophylaktischen Zwecken.[58]

Strahlentherapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu einer Chemotherapie wirkt eine Strahlentherapie lokal. Mit ihrer Hilfe soll die Teilungsfähigkeit der bösartigen Zellen gestoppt und dadurch das weitere Wachstum des Tumors verhindert werden. Nebenwirkungen treten lokal auf, je nach Lokalisation können z. B. Hautrötungen, Durchfall oder Übelkeit/Erbrechen auftreten.

Immunmodulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Immunmodulierende Substanzen (IMiDs für den englischen Begriff: Immunomodulatory Imid Drugs) haben sich in den vergangenen Jahren als ausgesprochen wirksames Mittel gegen Krebserkrankungen erwiesen. Dabei wird die Ausschüttung von entzündungs- oder tumorfördernden Stoffen gehemmt. Zu den IMiDs gehören: Lenalidomid (Handelsname: Revlimid) und Thalidomid; Pomalidomid ist in den USA unter dem Handelsnamen Pomalyst auf dem Markt. In Europa wurde Pomalidomid im August 2013 mit dem Handelsnamen Imnovid zugelassen.[59][60]

Anders als beispielsweise eine Chemotherapie, bei der neben der Zerstörung des Tumorgewebes die vorübergehende Beeinträchtigung der gesunden Zellen unvermeidlich ist, wirken IMiDs gezielt gegen die tumorauslösenden Prozesse. Für die Behandlung von Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben, wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Juli 2007 die perorale Lenalidomid-Darreichungsform (Revlimid Hartkapseln, Celgene) in Kombination mit Dexamethason zugelassen. Es wurde als sogenanntes Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan-Arzneimittel) eingestuft. In Kombinationstherapie mit Dexamethason ist es bei Rückfällen oder Therapieversagen effektiver als eine Monotherapie mit Dexamethason.[61] Lenalidomid verfügt neben der immunmodulierenden Wirkung über weitere Mechanismen der Tumorbekämpfung:[62]

- Aktivierung von Immunzellen (T-Zellen und natürliche Killerzellen, die ihrerseits die Tumorzellen angreifen)

- Wachstumsstopp durch direkten Angriff auf die Tumorzellen

- Angiogenesehemmung (Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen, welche den Tumor mit Nährstoffen versorgen)

- Unterdrückung der Freisetzung von tumorfördernden Botenstoffen

- Apoptose durch Zellzyklus-Arrest

- Hemmt Osteoklasten-Aktivierung

Proteasominhibition[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Proteasomen sind Eiweißkomplexe, die das Wachstum und das Absterben der Zellen (Apoptose) regulieren. Proteasominhibitoren sind Substanzen, die die Aktivität von Proteasomen hemmen (inhibieren). Sie bewirken eine Verlangsamung des Zellwachstums und eine Beschleunigung der Apoptose. Der erste sowohl in den USA als auch in der EU zugelassene Proteasominhibitor ist Bortezomib (Handelsname: Velcade); Carfilzomib (Handelsname: Kyprolis) wurde 2015 sowohl in den USA als auch in der EU zugelassen.[63] Ixazomib ist in der EU seit 2016 zugelassen.[64] Als Wirkverstärker von Proteasominhibitoren ist der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat (Handelsname: Farydak) seit 2015 in der EU zur Behandlung des Multiplen Myeloms unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen.[56][65]

Biologika[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neuere Forschungen haben zur Entwicklung hochspezifischer Biologika geführt, die seit einiger Zeit für die Therapie des Multiplen Myeloms zugelassen sind. Darunter die monoklonalen Antikörper Daratumumab und Elotuzumab. Während Daratumumab spezifisch an das Glykoprotein CD38 bindet, welches auf Myelomzellen überexprimiert vorliegt, wodurch die Apoptose der Zellen ausgelöst wird,[66][67] entfaltet Elotuzumab seine immunstimulatorischen Eigenschaften durch die Interaktion mit dem Oberflächenprotein SLAMF7 auf Myelomzellen.[68]

Supportivtherapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ergänzende (sogenannte supportive) therapeutische Maßnahmen können helfen, begleitende Symptome einzudämmen und Komplikationen vorzubeugen. Daher wurde evaluiert, ob körperliche Betätigung als Ergänzung zu der Standardtherapie Vorteile für die Patienten hat. Die Evidenz ist sehr ungewiss bezüglich des Effekts von körperlicher Betätigung auf Angst und schwere unerwünschte Ereignisse. Körperliche Betätigung verursacht eventuell nur eine geringe oder keine Veränderung bezüglich der Mortalität, der Lebensqualität und der körperlichen Funktion. Körperliche Betätigung verursacht eventuell eine schwache Verringerung von Depressionen.[69]

Verlaufskontrolle[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anhand verschiedener Parameter kann die Effektivität einer Therapie beurteilt werden. Nachfolgend sind die aktuell gültigen Definitionen aus internationalen und nationalen Leitlinien aufgelistet, die hierbei Anwendung finden.[70]

Remissionskriterien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Kriterium/Status

M-Protein in SPE

M-Protein in IFE

Freie Leichtketten

Manifestation in Weichteilen

Anteil Plasmazellen im Knochenmark

stringente komplette Remission (sCR)

nicht nachweisbar in Serum und Urin

normalisierte Ratio der freien Leichtketten

keine nachweisbar

≤ 5 %; keine klonalen Plasmazellen nachweisbar durch Immunhistochemie

komplette Remission (CR)

nicht nachweisbar in Serum und Urin

keine nachweisbar

≤ 5 %

sehr gute partielle Remission (VGPR)

mind. 90 % Reduktion im Serum und weniger als 100 mg/24h im Urin oder kein M Protein in Serum und Urin nachweisbar

nachweisbar

partielle Remission (PR)

mind. 50 % Abnahme im Serum und mind. 90 % Reduktion im Urin oder weniger als 200 mg/24h im Urin

falls M-Protein nicht bestimmbar gilt > 50 % Reduktion der Differenz aus tumorassoziierter (involvierter) und nicht-tumorassozierter (nicht-involvierter) freier Leichtkette = dFLC

> 50 % Reduktion (obligates Kriterium)

falls Anteil vor Therapie über 30 % und falls M-Protein und freie Leichtketten Ratio nicht bestimmbar gilt eine Reduktion der Infiltration um über 50 %

stabile Erkrankung (SD)

keinerlei der Kriterien erfüllt

progressive Erkrankung (PD)

mind. 25 % Anstieg im Serum und absolut mind. 0,5 g/dl und/oder mind. 25 % Anstieg im Urin oder absolut ≥ 200 mg/24h

mind. 25 % Anstieg der dFLC im Serum, absolut um mindestens 100 mg

Progress oder Neuauftreten

> 25 % Anstieg in Bezug auf den Wert zum Zeitpunkt des besten Ansprechens und absolut mind. 10 %

Minimale Resterkrankung (MRD)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei einer großen Mehrheit der Patienten ist auch nach Erreichen einer kompletten Remission mit verschiedenen Methoden eine minimale Resterkrankung (im Englischen als minimal residual disease (MRD) bezeichnet) nachweisbar.[71] In einem solchen Fall ist der Patient dabei nicht als geheilt zu betrachten und unter Umständen kann es im späteren Verlauf zu einem Rezidiv kommen. Zwischenzeitlich etablierte Methoden zum Nachweis einer Resterkrankung sind Next-Generation-Sequencing, Durchflusszytometrie sowie MRT und PET.[70] Neuere Studien zeigen außerdem, dass durch die serologische Bestimmung der Immunglobuline, entsprechend ihrer gebundenen Leichtkette, Aussagen über eine möglicherweise zugrundeliegende minimalen Resterkrankung getroffen werden kann - z. B. IgGκ als M-Protein im Normbereich und IgGλ als normales (polyklonales) Immunglobulin unterhalb des Normbereichs als Hinweis für eine MRD.[72][73] Bei einer nachgewiesenen MRD-Negativität, ist von einem längeren progressionsfreien als auch Gesamtüberleben auszugehen.[74] Diese Methoden sind aktuell noch kein Standard und tragen zurzeit noch nicht prädiktiv für weitere Therapieentscheidungen bei.[75]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- M. A. Bärtsch Aktuelle Aspekte bei der Diagnostik und Therapie des Plasmazellmyeloms. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 142, Nr. 11, 2017, S. 800–804.

- D. Felsenberg Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). In: Forum Sanitas. 2018, 2. Ausgabe, S. 39–41.

- Hartmut Goldschmidt: Das Multiple Myelom (Plasmozytom). Diagnose und Therapie. 2. Auflage. Unimed, Bremen 2011, ISBN 978-3-8374-1032-7.

- Robert A. Kyle, David P. Steensma: Multiple Myeloma: A History. In: James S. Malpas, Daniel E. Bergsagel, Robert E. Kyle: Myeloma: Biology and Management. Saunders, 3. Auflage, 2004, S. 99–117, ISBN 978-0-7216-0006-2.

- K. M. Kortüm Das multiple Myelom. In: Der Internist. Band 54, Nr. 8, 2013, S. 963–977.

- J. v. Rustitzky: Multiples Myelom. In: Deutsche Zeitschrift für Chirurgie.# 3, 1873, S. 162–172, Aufsatz im Volltext – auf dem Server der Bayerischen Staatsbibliothek.

- Christian Straka, Hermann Dietzfelbinger (Hrsg.): Manual Multiples Myelom. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Tumorzentrum München. 5., überarbeitete Auflage. W. Zuckschwerdt Verlag, München 2017, ISBN 978-3-86371-211-2.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- Myelom Deutschland e. V.

- AMM-Online. Netzwerk für Myelom-Patienten, Informationsportal mit Patientenforum

- Myelom.Online e.V. gemeinnützige bundesweit tätige Selbsthilfe- und Patientenorganisation von Patientinnen, Patienten und Angehörigen

- Offizielle Seite der International Myeloma Working Group (englisch)

- Plasmozytom / Multiples Myelom. Antworten. Hilfen. Perspektiven. (PDF; 1,17 MB) Blauer Ratgeber #22 der Deutschen Krebshilfe

- Myelom Kontaktgruppe Schweiz

- Multiples Myelom, Pathologie – Bilddatenbank Pathopic der Universität Basel; PathoPic – Anleitung (PDF; 2,2 MB)

- Patientenleitlinie Multiples Myelom, 1. Auflage, August 2022. 9. August 2022, abgerufen am 12. August 2022.

- Multiples Myelom – Eine Krebserkrankung des Knochenmarks – Patientenhandbuch (deutschsprachige Ausgabe) der International Myeloma Foundation

- Multiples Myelom – Eine Krebserkrankung des Knochenmarks – Kurze Zusammenfassung der Krankheit und Therapiemöglichkeiten (deutschsprachige Ausgabe) der International Myeloma Foundation

- Multiples Myelom – Eine Krebserkrankung des Knochenmarks - Freelite® - und Hevylite®-Serum-Assays verstehen. (deutschsprachige Ausgabe) der International Myeloma Foundation

- wikilite.com – englischsprachige Informationsseite zum biologischen Hintergrund, Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapie Monoklonaler Gammopathien

- The Myeloma Beacon englischsprachige Seite mit aktuellen Informationen zum Multiplen Myelom

- Operative Therapienotwendigkeit beim Multiplen Myelom

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

1. ↑ Ludwig Heilmeyer, Herbert Begemann: Blut und Blutkrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 376–449, hier: S. 432–434: Das Myelom (Kahlersche Krankheit oder myelogenes Plasmocytom).

2. ↑ „Das MM mit Eigennamen als Morbus Kahler oder Morbus Bozzolo zu bezeichnen, ist international unüblich“. Zitat aus: Hartmut Goldschmidt: Das Multiple Myelom (Plasmozytom) Diagnose und Therapie. 2. Auflage. Uni-Med Verlag, Bremen 2011, ISBN 978-3-8374-1032-7, S. 10.

3. ↑ Klassifikation nach ICD-Code

4. ↑ O. Landgren et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance (mgus) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. In: Blood. 113. Jahrgang, Nr. 22, 2009, S. 5412–5417, doi:10.1182/blood-2008-12-194241, PMID 19179464.

5. ↑ H. T. Tsai et al.: Evidence of serum immunoglobulin abnormalities up to 9.8 years before diagnosis of chronic lymphocytic leukemia: a prospective study. In: Blood. 114. Jahrgang, Nr. 24, 2009, S. 4928–4932, doi:10.1182/blood-2009-08-237651, PMID 19828698.

6. ↑ Hochspringen nach:a b c d e N. van de Donk et al.: The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and related disorders: recommendations from the European Myeloma Network. In: Haematologica. 99. Jahrgang, Nr. 6, 21. März 2014, S. 984–96, doi:10.3324/haematol.2013.100552, PMID 23224402, PMC 4040895 (freier Volltext).

7. ↑ S. V. Rajkumar et al.: Smoldering multiple myeloma. In: Blood. 125. Jahrgang, Nr. 20, 2. April 2015, S. 3069-75, doi:10.1182/blood-2014-09-568899, PMID 25838344, PMC 4432003 (freier Volltext).

8. ↑ S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris, E. S. Jaffe, S. A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, J. W. Vardiman (Hrsg.): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4. Auflage. IARC Press, Lyon 2008, ISBN 978-92-832-2431-0 (die WHO-Klassifikation von 2008)

9. ↑ Hartmut Goldschmidt: Das Multiple Myelom (Plasmozytom) Diagnose und Therapie. 2. Auflage. Uni-Med Verlag, Bremen 2011, ISBN 978-3-8374-1032-7, S. 10.

10. ↑ ICD-10 Klassifikation der WHO (Version 2019) – C90.01 und C90.03

11. ↑ Hochspringen nach:a b N Leung et al.: Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. In: Blood. 120. Jahrgang, Nr. 22, 22. November 2012, S. 4292–4295, doi:10.1182/blood-2012-07-445304, PMID 23224402.

12. ↑ O. Landgren et al.: Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? In: Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017. Jahrgang, Nr. 1, 2017, S. 194–204, doi:10.1182/asheducation-2017.1.194, PMID 29222256.

13. ↑ Oswald Panagl: Das Suffix -om (= griech. -ωμα) — ein Pseudo-Lexem der medizinischen Terminologie. In: Glotta. Band 49, Heft 1/2, 1971, S. 42–45. JSTOR:40266190.

14. ↑ Oswald Panagl: Das Suffix -om (= griech. -ωμα) — ein Pseudo-Lexem der medizinischen Terminologie. In: Glotta. Band 49, Heft 1/2, 1971, S. 44. JSTOR:40266190.

15. ↑ Robert A. Kyle, David P. Steensma: Multiple Myeloma: A History. In: James S. Malpas, Daniel E. Bergsagel, Robert E. Kyle: Myeloma: Biology and Management. 3. Auflage. Saunders, 2004, S. 111.

16. ↑ Hartmut Goldschmidt: „Das Multiple Myelom (Plasmozytom) Diagnose und Therapie.“ 2. Auflage. Uni-Med Verlag, Bremen 2011, ISBN 978-3-8374-1032-7, S. 11.

17. ↑ J. v. Rustitzky: Multiples Myelom. In: Deutsche Zeitschrift für Chirurgie. 3, 1873, S. 170.

18. ↑ J. v. Rustitzky: Multiples Myelom. In: Deutsche Zeitschrift für Chirurgie. 3, 1873, S. 171: Myelom&language=de&c=default Aufsatz im Volltext − auf dem Server der Bayerischen Staatsbibliothek.

19. ↑ J. v. Rustitzky: Multiples Myelom. In: Deutsche Zeitschrift für Chirurgie. 3, 1873, S. 171.

20. ↑ siehe dazu die Bibliographie am Ende des bereits zitierten Aufsatzes von Robert A. Kyle, David P. Steensma: Multiple Myeloma: A History, 2004, Seiten 114–116.

21. ↑ J. Dalrymple: On the microscopical character of mollities ossium. In: Dublin Quarterly Journal of Medical Science. Nr. 2, 1846, S. 85–95.

22. ↑ A. Nerlich, H. Rohrbach, A. Zink: Paläopathologie altägyptischer Mumien und Skelette. In: Pathologe. 23, 2002, S. 379, doi:10.1007/s00292-002-0558-9

23. ↑ Christian Straka, Hermann Dietzfelbinger (Hrsg.): Manual Multiples Myelom. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Tumorzentrum München. W. Zuckschwerdt Verlag, 5., überarbeitete Auflage 2017, ISBN 978-3-86371-211-2.

24. ↑ D. Morse, R. C. Dailey, J. Bunn: Prehistoric multiple myeloma. In: Bulletin of the New York Academy of Medicine. Nr. 50, 1974, S. 447–458, PMID 4594853.

25. ↑ Hochspringen nach:a b c W Macintyre: Case of mollities and fragilitas ossium, accompanied with urine strongly charged with animal matter. In: Medical and Chirurgical Transactions of London. Nr. 33, 1850, S. 211–232.

26. ↑ Hochspringen nach:a b c R. A. Kyle: Multiple myeloma: an odyssey of discovery. In: British Journal of Haematology. Nr. 111(4), 2000, S. 1035–1044, PMID 11167737.

27. ↑ H. Bence Jones: On a new substance occurring in the urine of a patient with mollities ossium. In: Philosophical Transactions of the Royal Society of London (Biology). 1848, S. 55–62.

28. ↑ Hochspringen nach:a b WHO Disease and injury country estimates. In: World Health Organization. 2009, archiviert vom Original am 11. November 2009; abgerufen am 11. November 2009.

29. ↑ Bundesamt für Statistik Multiples Myelom PDF, 216 KB, abgerufen am 11. April 2017

30. ↑ J. L. Harousseau, P. Moreau: Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma. In: The New England Journal of Medicine. Band 360, Nr. 25, Juni 2009, S. 2645–2654. doi:10.1056/NEJMct0805626. PMID 19535803. (Review).

31. ↑ S. C. Bernstein, A. R. Perez-Atayde, H. J. Weinstein: Multiple myeloma in a child. In: Cancer. Band 56, Nr. 8, Oktober 1985, S. 2143–2147. PMID 3928137.

32. ↑ Fact Sheet der International Agency for Research on Cancer WHO GLOBOCAN 2012

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Multiple myeloma

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From Wikipedia, the free encyclopedia

Not to be confused with Melanoma.

Multiple myeloma

Other names

Plasma cell myeloma, myelomatosis, Kahler's disease, myeloma[1]

Multiple Myeloma.jpg

An artist’s 3D depiction of myeloma cells producing monoclonal proteins of varying types

Specialty

Hematology and oncology

Symptoms

Bone pain, fatigue[2]: 653

Complications

Amyloidosis, kidney problems, bone fractures, hyperviscosity syndrome, infections, anemia[3][2]: 653

Usual onset

Around 60

Duration

Long term[3]

Causes

Unknown[4]

Risk factors

Obesity[5]

Diagnostic method

Blood or urine tests, bone marrow biopsy, medical imaging[6]

Treatment

Steroids, chemotherapy, thalidomide, stem cell transplant, bisphosphonates, radiation therapy[3][6]

Prognosis

Five-year survival rate 54% / life expectancy 6 years (USA)[7]

Frequency

488,200 (affected during 2015)[8]

Deaths

101,100 (2015)[9]

Multiple myeloma (MM), also known as plasma cell myeloma and simply myeloma, is a cancer of plasma cells, a type of white blood cell that normally produces antibodies.[6] Often, no symptoms are noticed initially.[10] As it progresses, bone pain, anemia, kidney dysfunction, and infections may occur.[10] Complications may include amyloidosis.[3]

The cause of multiple myeloma is unknown.[4] Risk factors include obesity, radiation exposure, family history, and certain chemicals.[5][11][12] There is an increased risk of multiple myeloma in certain occupations.[13] This is due to the occupational exposure to aromatic hydrocarbon solvents having a role in causation of multiple myeloma.[14] Multiple myeloma may develop from monoclonal gammopathy of undetermined significance that progresses to smoldering myeloma.[15] The abnormal plasma cells produce abnormal antibodies, which can cause kidney problems and overly thick blood.[10] The plasma cells can also form a mass in the bone marrow or soft tissue.[10] When one tumor is present, it is called a plasmacytoma; more than one is called multiple myeloma.[10] Multiple myeloma is diagnosed based on blood or urine tests finding abnormal antibodies, bone marrow biopsy finding cancerous plasma cells, and medical imaging finding bone lesions.[6] Another common finding is high blood calcium levels.[6]

Multiple myeloma is considered treatable, but generally incurable.[3] Remissions may be brought about with steroids, chemotherapy, targeted therapy, and stem cell transplant.[3] Bisphosphonates and radiation therapy are sometimes used to reduce pain from bone lesions.[3][6]

Globally, multiple myeloma affected 488,000 people and resulted in 101,100 deaths in 2015.[8][9] In the United States, it develops in 6.5 per 100,000 people per year and 0.7% of people are affected at some point in their lives.[7] It usually occurs around the age of 60 and is more common in men than women.[6] It is uncommon before the age of 40.[6] Without treatment, the median survival in the prechemotherapy era was about 7 months. After the introduction of chemotherapy, prognosis improved significantly with a median survival of 24 to 30 months and a 10-year survival rate of 3%. Even further improvements in prognosis have occurred because of the introduction of newer biologic therapies and better salvage options, with median survivals now exceeding 60 to 90 months.[3] With current treatments, survival is usually 4–5 years.[3] The five-year survival rate is about 54%.[7] The word myeloma is from the Greek myelo- meaning "marrow" and -oma meaning "tumor".[16]

Signs and symptoms[edit]

Because many organs can be affected by myeloma, the symptoms and signs vary greatly. Fatigue and bone pain are the most common symptoms at presentation. The CRAB criteria encompass the most common signs of multiple myeloma:[17][2]: 651

- Calcium: serum calcium >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)

- Renal insufficiency: creatinine clearance <40 mL per minute or serum creatinine >1.77 mol/L (>2 mg/dL)

- Anemia: hemoglobin value of >2g/dL below the lowest limit of normal, or a hemoglobin value <10g/dL

- Bone lesions: osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET/CT

Bone pain[edit]

Illustration showing the most common site of bone lesions in vertebrae

Bone pain affects almost 70% of people with multiple myeloma and is one of the most common symptoms.[2]: 653 [18] Myeloma bone pain usually involves the spine and ribs, and worsens with activity. Persistent, localized pain may indicate a pathological bone fracture. Involvement of the vertebrae may lead to spinal cord compression or kyphosis. Myeloma bone disease is due to the overexpression of receptor activator for nuclear factor κ B ligand (RANKL) by bone marrow stroma. RANKL activates osteoclasts, which resorb bone. The resultant bone lesions are lytic (cause breakdown) in nature, and are best seen in plain radiographs, which may show "punched-out" resorptive lesions (including the "raindrop" appearance of the skull on radiography). The breakdown of bone also leads to the release of calcium ions into the blood, leading to hypercalcemia and its associated symptoms.[19]

Anemia[edit]

The anemia found in myeloma is usually normocytic and normochromic. It results from the replacement of normal bone marrow by infiltrating tumor cells and inhibition of normal red blood cell production (hematopoiesis) by cytokines.[20]

Impaired kidney function[edit]

Impaired kidney function may develop, either acutely or chronically, and with any degree of severity.[21][22] The most common cause of kidney failure in multiple myeloma is due to proteins secreted by the malignant cells. Myeloma cells produce monoclonal proteins of varying types, most commonly immunoglobulins (antibodies) and free light chains, resulting in abnormally high levels of these proteins in the blood. Depending on the size of these proteins, they may be excreted through the kidneys. Kidneys can be damaged by the effects of proteins or light chains. Increased bone resorption leads to hypercalcemia and causes nephrocalcinosis, thereby contributing to kidney failure. Amyloidosis is a distant third in the causation. People with amyloidosis have high levels of amyloid protein that can be excreted through the kidneys and cause damage to the kidneys and other organs.[23][24]

Light chains produce myriad effects that can manifest as the Fanconi syndrome (type II kidney tubular acidosis).[23]

Infection[edit]

The most common infections are pneumonias and pyelonephritis. Common pneumonia pathogens include S. pneumoniae, S. aureus, and K. pneumoniae, while common pathogens causing pyelonephritis include E. coli and other Gram-negative organisms. The greatest risk period for the occurrence of infection is in the initial few months after the start of chemotherapy.[25] The increased risk of infection is due to immune deficiency. Although the total immunoglobulin level is typically elevated in multiple myeloma, the majority of the antibodies are ineffective monoclonal antibodies from the clonal plasma cell. A selected group of people with documented hypogammaglobulinemia may benefit from replacement immunoglobulin therapy to reduce the risk of infection.[26]

Neurological symptoms[edit]

Some symptoms (e.g., weakness, confusion, and fatigue) may be due to anemia or hypercalcemia. Headache, visual changes, and retinopathy may be the result of hyperviscosity of the blood depending on the properties of the paraprotein. Finally, radicular pain, loss of bowel or bladder control (due to involvement of spinal cord leading to cord compression) or carpal tunnel syndrome, and other neuropathies (due to infiltration of peripheral nerves by amyloid) may occur. It may give rise to paraplegia in late-presenting cases.[27]

When the disease is well-controlled, neurological symptoms may result from current treatments, some of which may cause peripheral neuropathy, manifesting itself as numbness or pain in the hands, feet, and lower legs.[citation needed]

Mouth[edit]

The initial symptoms may involve pain, numbness, swelling, expansion of the jaw, tooth mobility, and radiolucency.[28] Multiple myeloma in the mouth can mimic common tooth problems such as periapical abscess or periodontal abscess, gingivitis, periodontitis, or other gingival enlargement or masses.[29]

Cause[edit]

The cause of multiple myeloma is generally unknown.[4]

Risk factors[edit]

- Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) increases the risk of developing multiple myeloma. MGUS transforms to multiple myeloma at the rate of 1% to 2% per year, and almost all cases of multiple myeloma are preceded by MGUS.[30]

- Smoldering multiple myeloma increases the risk of developing multiple myeloma. Individuals diagnosed with this premalignant disorder develop multiple myeloma at a rate of 10% per year for the first 5 years, 3% per year for the next 5 years, and then 1% per year.[31][32]

- Obesity is related to multiple myeloma with each increase of body mass index by five increasing the relative risk by 11%.[33]

Studies have reported a familial predisposition to myeloma.[34][35] Hyperphosphorylation of a number of proteins—the paratarg proteins—a tendency that is inherited in an autosomal dominant manner, appears a common mechanism in these families. This tendency is more common in African-American with myeloma and may contribute to the higher rates of myeloma in this group.[34]

Occupations[edit]

In a study to investigate the association between occupational exposure to aromatic hydrocarbon solvents, evidence has shown that these solvents have a role in causation of multiple myeloma.[36] The occurrence of multiple myeloma may occur more in certain occupations. The risk of multiple myeloma occurring is greater in occupations as a firefighter, as a hairdresser, and in agricultural and industrial occupations.[37] The risk in certain occupations is due to the exposure of different chemicals. Repeated exposure to chemicals increases risk of multiple myeloma. The use of pesticides and hazardous chemicals in occupations, like firefighting and agriculture have been seen to cause an increase of risk for multiple myeloma.[38] Other occupations, such as the industrial occupations, are also at increased risk for multiple myeloma. Industrial workers are exposed to chemicals that have aromatic hydrocarbon solvents in them.[36][38]

Exposure to aromatic hydrocarbon solvents, benzene, toluene, and xylene, can increase risk of multiple myeloma. Increased duration, high intensity of exposure, or repeated exposure was associated with an increased risk of multiple myeloma by up to 63%.[36] The time from exposure to diagnosis was studied, and diagnosis after exposure lagged at least 20 years.[36] When exposure to one chemical was identified, there was usually exposure to another hydrocarbon solvent identified.[36] Multiple myeloma affects more men, older adults, and African Americans. These populations also have higher exposure frequencies than their female counterparts.[36]

Epstein–Barr virus[edit]

Rarely, Epstein–Barr virus (EBV) is associated with multiple myeloma, particularly in individuals who have an immunodeficiency due to e.g. HIV/AIDS, organ transplantation, or a chronic inflammatory condition such as rheumatoid arthritis.[39] EBV-positive multiple myeloma is classified by the World Health Organization (2016) as one form of the Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases and termed Epstein–Barr virus-associated plasma cell myeloma. EBV-positive disease is more common in the plasmacytoma rather than multiple myeloma form of plasma cell cancer.[40] Tissues involved in EBV+ disease typically show foci of EBV+ cells with the appearance of rapidly proliferating immature or poorly differentiated plasma cells.[40] The cells express products of EBV genes such as EBER1 and EBER2.[41] While the EBV contributes to the development and/or progression of most Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferatve diseases, its role in multiple myeloma is not known.[42] However, people who are EBV-positive with localized plasmacytoma(s) are more likely to progress to multiple myeloma compared to people with EBV-negative plasmacytoma(s). This suggest that EBV may have a role in the progression of plasmacytomas to systemic multiple myeloma.[41]

Pathophysiology[edit]

Plasmablast, Wright stain, in a case of multiple myeloma of plasmablastic type.

B lymphocytes start in the bone marrow and move to the lymph nodes. As they progress, they mature and display different proteins on their cell surfaces. When they are activated to secrete antibodies, they are known as plasma cells.[citation needed]

Multiple myeloma develops in B lymphocytes after they have left the part of the lymph node known as the germinal center. The normal cell type most closely associated with MM cells is generally taken to be either an activated memory B cell or the precursor to plasma cells, the plasmablast.[43]

The immune system keeps the proliferation of B cells and the secretion of antibodies under tight control. When chromosomes and genes are damaged, often through rearrangement, this control is lost. Often, a promoter gene moves (or translocates) to a chromosome, where it stimulates an antibody gene to overproduction.[citation needed]

A chromosomal translocation between the immunoglobulin heavy chain gene (on chromosome 14, locus q32) and an oncogene (often 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 and 20q11[44]) is frequently observed in people with multiple myeloma. This mutation results in dysregulation of the oncogene which is thought to be an important initiating event in the pathogenesis of myeloma.[45] The result is a proliferation of a plasma cell clone and genomic instability that leads to further mutations and translocations. The chromosome 14 abnormality is observed in about 50% of all cases of myeloma. Deletion of (parts of) chromosome 13 is also observed in about 50% of cases.

Production of cytokines[46] (especially IL-6) by the plasma cells causes much of their localised damage, such as osteoporosis, and creates a microenvironment in which the malignant cells thrive. Angiogenesis (the generation of new blood vessels) is increased.[citation needed]

The produced antibodies are deposited in various organs, leading to kidney failure, polyneuropathy, and various other myeloma-associated symptoms.

Epigenetics[edit]

In a study that investigated the DNA methylation profile of multiple myeloma cells and normal plasma cells, a gradual demethylation from stem cells to plasma cells was observed. The observed methylation pattern of CpG within intronic regions with enhancer-related chromatin marks in multiple myeloma is similar to undifferentiated precursor and stem cells. These results may represent a de novo epigenetic reprogramming in multiple myeloma, leading to the acquisition of a methylation pattern related to stemness.[47] Other studies have identified a multiple myeloma specific gene silencing pattern associated with the polycomb repressive complex 2 (PRC2).[48][49] Increased expression of the PRC2 subunit, EZH2 have been described to be a common feature in multiple myeloma, resulting in an accumulation and redistribution of histone H3 lysine 27 trimethylation which advances with disease severity.[50]

Genetics[edit]

Chromosomal abnormalities commonly found in this disease, like trisomy of multiple odd-numbered chromosomes, t(11;14), and del(13q), are not associated with a worse prognosis. However, about 25% of patients with newly diagnosed disease have abnormalities associated with a worse prognosis, like t(4;14), t(14;16), and del(17p). Other less common abnormalities associated with a worse prognosis include t(14;20) and ≥4 copies of 1q.[51]: 1730–1

Associated genetic mutations include ATM, BRAF, CCND1, DIS3, FAM46C, KRAS, NRAS and TP53.[52]

Development[edit]

The genetic and epigenetic changes occur progressively. The initial change, often involving one chromosome 14 translocation, establishes a clone of bone marrow plasma cells that causes the asymptomatic disorder MGUS, which is a premalignant disorder characterized by increased numbers of plasma cells in the bone marrow or the circulation of a myeloma protein immunoglobulin. Further genetic or epigenic changes produce a new clone of bone marrow plasma cells, usually descendant from the original clone, that causes the more serious, but still asymptomatic premalignant disorder smoldering multiple myeloma. This myeloma is characterized by a rise in the number of bone marrow plasma cells or levels of the circulating myeloma protein above that seen in MGUS.[citation needed]

Subsequent genetic and epigenetic changes lead to a new, more aggressive clone of plasma cells, which cause further rises in the level of the circulating myeloma protein, further rises in the number of bone marrow plasma cells, or the development of one or more of a specific set of "CRAB" symptoms, which are the basis for diagnosing malignant multiple myeloma and treating the disease.[citation needed]

In a small percentage of multiple myeloma cases, further genetic and epigenetic changes lead to the development of a plasma cell clone that moves from the bone marrow into the circulatory system, invades distant tissues, and thereby causes the most malignant of all plasma cell dyscrasias, plasma cell leukemia.[31][53][54] Thus, a fundamental genetic instability in plasma cells or their precursors leads to the progression:

Monoclonal gammopathy of undetermined significance → smoldering multiple myeloma → multiple myeloma → plasma cell leukemia

Being asymptomatic, monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma are typically diagnosed fortuitously by detecting a myeloma protein on serum protein electrophoresis tests done for other purposes. MGUS is a relatively stable condition afflicting 3% of people aged 50 and 5% of people aged 70; it progresses to multiple myeloma at a rate of 0.5–1% cases per year; smoldering multiple myeloma does so at a rate of 10% per year for the first 5 years, but then falls off sharply to 3% per year for the next 5 years and thereafter to 1% per year.[31][32]

Overall, some 2–4% of multiple myeloma cases eventually progress to plasma cell leukemia.[53]

Diagnosis[edit]

Blood tests[edit]

Serum protein electropherogram showing a paraprotein (peak in the gamma zone) in a person with multiple myeloma

The globulin level may be normal in established disease. A doctor may request protein electrophoresis of the blood and urine, which might show the presence of a paraprotein (monoclonal protein, or M protein) band, with or without reduction of the other (normal) immunoglobulins (known as immune paresis). One type of paraprotein is the Bence Jones protein, which is a urinary paraprotein composed of free light chains. Quantitative measurements of the paraprotein are necessary to establish a diagnosis and to monitor the disease. The paraprotein is an abnormal immunoglobulin produced by the tumor clone.[citation needed]

In theory, multiple myeloma can produce all classes of immunoglobulin, but IgG paraproteins are most common, followed by IgA and IgM. IgD and IgE myeloma are very rare. In addition, light and or heavy chains (the building blocks of antibodies) may be secreted in isolation: κ- or λ-light chains or any of the five types of heavy chains (α-, γ-, δ-, ε- or μ-heavy chains). People without evidence of a monoclonal protein may have "nonsecretory" myeloma (not producing immunoglobulins); this represents about 3% of all people with multiple myeloma.[55]

Additional findings may include a raised calcium level (when osteoclasts are breaking down bone, releasing it into the bloodstream), raised serum creatinine level due to reduced kidney function, which is mainly due to casts of paraprotein deposition in the kidney, although the cast may also contain complete immunoglobulins, Tamm-Horsfall protein and albumin.[56]

Other useful laboratory tests include quantitative measurement of IgA, IgG, and IgM to look for immune paresis, and beta-2 microglobulin, which provides prognostic information. On peripheral blood smear, the rouleaux formation of red blood cells is commonly seen, though this is not specific.

The recent introduction of a commercial immunoassay for measurement of free light chains potentially offers an improvement in monitoring disease progression and response to treatment, particularly where the paraprotein is difficult to measure accurately by electrophoresis (for example in light chain myeloma, or where the paraprotein level is very low). Initial research also suggests that measurement of free light chains may also be used, in conjunction with other markers, for assessment of the risk of progression from MGUS to multiple myeloma.[57]

This assay, the serum free light chain assay, has recently been recommended by the International Myeloma Working Group for the screening, diagnosis, prognosis, and monitoring of plasma cell dyscrasias.[58]

- Bone marrow aspirate showing the histologic correlate of multiple myeloma under the microscope, H&E stain

Bone marrow aspirate showing the histologic correlate of multiple myeloma under the microscope, H&E stain

- Plasmacytoma, H&E stain

Plasmacytoma, H&E stain

- Micrograph showing myeloma cast nephropathy in a kidney biopsy: Hyaline casts are PAS positive (dark pink/red – right of image). Myelomatous casts are PAS negative (pale pink – left of image), PAS stain.

Micrograph showing myeloma cast nephropathy in a kidney biopsy: Hyaline casts are PAS positive (dark pink/red – right of image). Myelomatous casts are PAS negative (pale pink – left of image), PAS stain.

- Atypical plasma cell infiltrate with both Russell (cytoplasmic) and Dutcher (nuclear) bodies (H&E, 50x)

Atypical plasma cell infiltrate with both Russell (cytoplasmic) and Dutcher (nuclear) bodies (H&E, 50x)

- Micrograph of a plasmacytoma, H&E stain

Micrograph of a plasmacytoma, H&E stain

Histopathology[edit]

A bone marrow biopsy is usually performed to estimate the percentage of bone marrow occupied by plasma cells. This percentage is used in the diagnostic criteria for myeloma. Immunohistochemistry (staining particular cell types using antibodies against surface proteins) can detect plasma cells that express immunoglobulin in the cytoplasm and occasionally on the cell surface; myeloma cells are often CD56, CD38, CD138, and CD319 positive and CD19, CD20, and CD45 negative.[17] Flow cytometry is often used to establish the clonal nature of the plasma cells, which will generally express only kappa or lambda light chain. Cytogenetics may also be performed in myeloma for prognostic purposes, including a myeloma-specific fluorescent in situ hybridization and virtual karyotype.[citation needed]

The plasma cells seen in multiple myeloma have several possible morphologies. First, they could have the appearance of a normal plasma cell, a large cell two or three times the size of a peripheral lymphocyte. Because they are actively producing antibodies, the Golgi apparatus typically produces a light-colored area adjacent to the nucleus, called a perinuclear halo. The single nucleus (with inside a single nucleolus with vesicular nuclear chromatin) is eccentric, displaced by an abundant cytoplasm. Other common morphologies seen, but which are not usual in normal plasma cells, include:

- Bizarre cells, which are multinucleated

- Mott cells, containing multiple clustered cytoplasmic droplets or other inclusions (sometimes confused with Auer rods, commonly seen in myeloid blasts)

- Flame cells, having a fiery red cytoplasm[59][60]

Historically, the CD138 has been used to isolate myeloma cells for diagnostic purposes. However, this antigen disappears rapidly ex vivo. Recently, however, the surface antigen CD319 (SLAMF7) was discovered to be considerably more stable and allows robust isolation of malignant plasma cells from delayed or even cryopreserved samples.[61]

The prognosis varies widely depending upon various risk factors. The Mayo Clinic has developed a risk-stratification model termed Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART), which divides people into high-risk and standard-risk categories.[62] People with deletion of chromosome 13 or hypodiploidy by conventional cytogenetics, t(4;14), t(14;16), t(14;20) or 17p- by molecular genetic studies, or with a high plasma cell labeling index (3% or more) are considered to have high-risk myeloma.[63]

Medical imaging[edit]

The diagnostic examination of a person with suspected multiple myeloma typically includes a skeletal survey. This is a series of X-rays of the skull, axial skeleton, and proximal long bones. Myeloma activity sometimes appears as "lytic lesions" (with local disappearance of normal bone due to resorption) or as "punched-out lesions" on the skull X-ray ("raindrop skull"). Lesions may also be sclerotic, which is seen as radiodense.[64] Overall, the radiodensity of myeloma is between −30 and 120 Hounsfield units (HU).[65] Magnetic resonance imaging is more sensitive than simple X-rays in the detection of lytic lesions, and may supersede a skeletal survey, especially when vertebral disease is suspected. Occasionally, a CT scan is performed to measure the size of soft-tissue plasmacytomas. Bone scans are typically not of any additional value in the workup of people with myeloma (no new bone formation; lytic lesions not well visualized on bone scan).

- X-ray of the forearm, with lytic lesions

X-ray of the forearm, with lytic lesions

- Skull X-ray showing multiple lucencies due to multiple myeloma

Skull X-ray showing multiple lucencies due to multiple myeloma

- Multiple myeloma in the upper arm

Multiple myeloma in the upper arm

- Pathological fracture of the lumbar spine due to multiple myeloma

Pathological fracture of the lumbar spine due to multiple myeloma

- A CT of the brain revealed a lytic lesion in the left temporal bone (right side of image), and petrous temporal bones involving the mastoid segment of the facial nerve canal. Red arrows: lesion; green arrow: normal contralateral facial nerve canal. The lesions are consistent with a myeloma deposit.

A CT of the brain revealed a lytic lesion in the left temporal bone (right side of image), and petrous temporal bones involving the mastoid segment of the facial nerve canal. Red arrows: lesion; green arrow: normal contralateral facial nerve canal. The lesions are consistent with a myeloma deposit.

- CT scan of the lower vertebral column in a man with multiple myeloma, showing multiple osteoblastic lesions: These are more radiodense (brighter in this image) than the surrounding cancellous bone, in contrast to osteolytic lesions, which are less radiodense.

CT scan of the lower vertebral column in a man with multiple myeloma, showing multiple osteoblastic lesions: These are more radiodense (brighter in this image) than the surrounding cancellous bone, in contrast to osteolytic lesions, which are less radiodense.

- Femur with multiple myeloma lesions

Femur with multiple myeloma lesions

- Same femur before myeloma lesions for comparison

Same femur before myeloma lesions for comparison

- Humerus with multiple myeloma lesions

Humerus with multiple myeloma lesions

- Same humerus before, with just subtle lesions

Same humerus before, with just subtle lesions

Diagnostic criteria[edit]

In 2003, the IMG[17] agreed on diagnostic criteria for symptomatic myeloma, asymptomatic myeloma, and MGUS, which was subsequently updated in 2009:[66]

- Symptomatic myeloma (all three criteria must be met):

- Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy or (in any quantity) in a biopsy from other tissues (plasmacytoma)

- A monoclonal protein (myeloma protein) in either serum or urine and it has to be more than 3g/dL (except in cases of true nonsecretory myeloma)

- Evidence of end-organ damage felt related to the plasma cell disorder (related organ or tissue impairment, CRAB):

- HyperCalcemia (corrected calcium >2.75 mmol/L, >11 mg/dL)

- Renal failure (kidney insufficiency) attributable to myeloma

- Anemia (hemoglobin <10 g/dL)

- Bone lesions (lytic lesions or osteoporosis with compression fractures)

Note: Recurrent infections alone in a person who has none of the CRAB features is not sufficient to make the diagnosis of myeloma. People who lack CRAB features, but have evidence of amyloidosis, should be considered as amyloidosis and not myeloma. CRAB-like abnormalities are common with numerous diseases, and these abnormalities must be felt to be directly attributable to the related plasma cell disorder and every attempt made to rule out other underlying causes of anemia, kidney failure, etc.

In 2014, the IMWG updated their criteria further to include biomarkers of malignancy.[58][67] These biomarkers are >60% clonal plasma cells, a serum involved / uninvolved free light chain ratio ≥ 100 (the concentration of the involved free light chain must be ≥ 100 mg/L) and more than one focal lesion ≥ 5 mm by MRI.[58][67] Together, these biomarkers and the CRAB criteria are known as myeloma-defining events (MDEs). A person must have >10 % clonal plasma cells and any MDE to be diagnosed with myeloma.[58] The biomarker criteria were added so that smouldering people with multiple myeloma at high risk of developing multiple myeloma could be diagnosed before organ damage occurred, so they would therefore have a better prognosis.[67]

- Asymptomatic/smoldering myeloma:

- Serum M protein >30 g/L (3 g/dL) or

- Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy and

- No myeloma-related organ or tissue impairment

- Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS):

- Serum paraprotein <30 g/L (3 g/dL) and

- Clonal plasma cells <10% on bone marrow biopsy and

- No myeloma-related organ or tissue impairment or a related B-cell lymphoproliferative disorder

Related conditions include solitary plasmacytoma (a single tumor of plasma cells, typically treated with irradiation), plasma cell dyscrasia (where only the antibodies produce symptoms, e.g., AL amyloidosis), and peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, and skin changes.

Staging[edit]

In multiple myeloma, staging helps with prognostication but does not guide treatment decisions. The Durie-Salmon staging system was used historically and was replaced by the International Staging System (ISS), published by the International Myeloma Working Group In 2005.[68] The revised ISS (R-ISS) was published in 2015 and incorporates cytogenetics and lactate dehydrogenase (LDH).[51]: 1730–1 [69][70]: 732–3

- Stage I: β2 microglobulin (β2M) < 3.5 mg/L, albumin ≥ 3.5 g/dL, normal cytogenetics, no elevated LDH

- Stage II: Not classified under Stage I or Stage III

- Stage III: β2M ≥ 5.5 mg/L and either elevated LDH or high-risk cytogenetics [t(4,14), t(14,16), and/or del(17p)]

Prevention[edit]

The risk of multiple myeloma can be reduced slightly by maintaining a normal body weight.[71]

Treatment[edit]

Treatment is indicated in myeloma with symptoms. If there are no symptoms, but a paraprotein typical of myeloma and diagnostic bone marrow is present without end-organ damage, treatment is usually deferred or restricted to clinical trials.[72] Treatment for multiple myeloma is focused on decreasing the clonal plasma cell population and consequently decrease the symptoms of disease.

Chemotherapy[edit]

Initial[edit]

The preferred treatment for those under the age of 65 is high-dose chemotherapy, commonly with bortezomib-based regimens, and lenalidomide–dexamethasone,[73] to be followed by a stem cell transplant. A 2016 study concluded that stem cell transplant is the preferred treatment of multiple myeloma.[74] There are two types of stem cell transplants to treat multiple myeloma.[75] In autologous hematopoietic stem-cell transplantation (ASCT) – the patient's own stem cells are collected from the patient's own blood. The patient is given high-dose chemotherapy, and the patient's stem cells are then transplanted back into the patient. The process is not curative, but does prolong overall survival and complete remission. In allogeneic stem-cell transplantation, a healthy donor's stem cells are transplanted into the affected person. Allogenic stem-cell transplantation has the potential for a cure, but is used in a very small percentage of people (and in the relapsed setting, not as part of initial treatment).[44] Furthermore, a 5–10% treatment-associated mortality rate is associated with allogeneic stem-cell transplant.

People over age 65 and people with significant concurrent illnesses often cannot tolerate stem-cell transplantation. For these people, the standard of care has been chemotherapy with melphalan and prednisone. Recent studies among this population suggest improved outcomes with new chemotherapy regimens, e.g., with bortezomib.[76][77] Treatment with bortezomib, melphalan, and prednisone had an estimated overall survival of 83% at 30 months, lenalidomide plus low-dose dexamethasone an 82% survival at 2 years, and melphalan, prednisone, and lenalidomide had a 90% survival at 2 years. Head-to-head studies comparing these regimens have not been performed as of 2008.[78]

There is support for continuous therapies with multiple drug combinations of antimyeloma drugs bortezomib, lenalidomide and thalidomide as initial treatment for transplant-ineligible multiple myeloma.[79] Further clinical studies are required to determine the potential harms of these drugs and the effect on the person's quality of life.[79] A 2009 review noted, "Deep venous thrombosis and pulmonary embolism are the major side effects of thalidomide and lenalidomide. Lenalidomide causes more myelosuppression, and thalidomide causes more sedation. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy and thrombocytopenia are major side effects of bortezomib."[80]

Treatment of related hyperviscosity syndrome may be required to prevent neurologic symptoms or kidney failure.[81][82]

Maintenance[edit]

Most people, including those treated with ASCT, relapse after initial treatment. Maintenance therapy using a prolonged course of low-toxicity medications is often used to prevent relapse. A 2017 meta-analysis showed that post-ASCT maintenance therapy with lenalidomide improved progression-free survival and overall survival in people at standard risk.[83] A 2012 clinical trial showed that people with intermediate- and high-risk disease benefit from a bortezomib-based maintenance regimen.[84]

Relapse[edit]

Reasons for relapse include disease evolution, either from the selective pressure applied by treatment or by de novo mutations and/or if disease was inadequately represented in the initial biopsy.[51] Relapse within the first 18 months of diagnosis is considered as functional high-risk multiple myeloma.[51] Depending on the person's condition, the prior treatment modalities used and the duration of remission, options for relapsed disease include retreatment with the original agent, use of other agents (such as melphalan, cyclophosphamide, thalidomide, or dexamethasone, alone or in combination), and a second ASCT.

Later in the course of the disease, it becomes refractory (resistant) to formerly effective treatment. This stage is referred to as relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Treatment modalities that are commonly use to treat RRMM include dexamethasone, proteasome inhibitors (e.g. bortezomib and carfilzomib), immunomodulatory imide drugs (e.g. thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide), and certain monoclonal antibodies (e.g. against CD38 and CD319). Survival expectancy has risen in recent years,[85] and new treatments are under development.[medical citation needed]

Kidney failure in multiple myeloma can be acute (reversible) or chronic (irreversible). Acute kidney failure typically resolves when the calcium and paraprotein levels are brought under control. Treatment of chronic kidney failure is dependent on the type of kidney failure and may involve dialysis.

Several newer options are approved for the management of advanced disease:

- belantamab mafodotin: a monoclonal antibody against B-cell maturation antigen (BCMA), also known as CD269, indicated for the treatment of adults with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least four prior therapies including an anti-CD38 monoclonal antibody, a proteasome inhibitor, and an immunomodulatory agent.[86][87]

- carfilzomib: a proteasome inhibitor that is indicated:

- as a single agent in people who have received one or more lines of therapy

- in combination with dexamethasone or with lenalidomide and dexamethasone in people who have received one to three lines of therapy[88]

- daratumumab: a monoclonal antibody against CD38 indicated in people who have received at least three prior lines of therapy including a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent or who are double refractory to a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent[89]

- elotuzumab: an immunostimulatory humanized monoclonal antibody against SLAMF7 (also known as CD319) indicated in combination with lenalidomide and dexamethasone in people who have received one to three prior therapies[90]

- isatuximab: a monoclonal antibody against CD38 indicated in combination with pomalidomide and dexamethasone for the treatment of adults with multiple myeloma who have received at least two prior therapies including lenalidomide and a proteasome inhibitor.[91][92]

- ixazomib: an orally available proteasome inhibitor indicated in combination with lenalidomide and dexamethasone in people who have received at least one prior therapy[93]

- panobinostat: an orally available histone deacetylase inhibitor used in combination with bortezomib and dexamethasone in people who have received at least two prior chemotherapy regimens, including bortezomib and an immunomodulatory agent[94]

- selinexor: an orally available selective inhibitor of nuclear export indicated in combination with dexamethasone in people who have received at least four prior therapies and whose disease does not respond to at least two proteasome inhibitors, two immunomodulatory agents and an anti-CD38 monoclonal antibody[95]

- idecabtagene vicleucel: first cell-based gene therapy was approved by FDA in 2021 for the treatment of adults with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least four prior therapies[96]

Stem cell transplant[edit]

Stem cell transplant can be used to treat multiple myeloma.[3] Stem cell transplants come with a risk of a graft-versus-host-disease. Mesenchymal stromal cells may reduce the all-cause mortality if they are used for a therapeutic reason and the therapeutic use of MSCs may increase the complete response of acute and chronic GvHD, but the evidence is very uncertain.[97] The evidence suggests that MSCs for prophylactic reason result in little to no difference in the all-cause mortality, in the relapse of malignant diseases and in the incidence of acute GvHD.[97] The evidence suggests that MSCs for prophylactic reason reduce the incidence of chronic GvHD.[97]

Gene therapy[edit]

- idecabtagene vicleucel (Abecma) – first cell-based gene therapy was approved by FDA in 2021 for the treatment of adults with relapsed or refractory multiple myeloma who have received at least four prior therapies[96]

- ciltacabtagene autoleucel (Carvykti) was approved for medical use in the United States in February 2022.[98] Ciltacabtagene autoleucel is indicated for the treatment of adults with relapsed or refractory multiple myeloma after four or more prior lines of therapy, including a proteasome inhibitor, an immunomodulatory agent, and an anti-CD38 monoclonal antibody.[98]

Other measures[edit]

In addition to direct treatment of the plasma cell proliferation, bisphosphonates (e.g., pamidronate or zoledronic acid) are routinely administered to prevent fractures; they have also been observed to have a direct antitumor effect even in people without known skeletal disease.[citation needed] If needed, red blood cell transfusions or erythropoietin can be used for management of anemia.

Side effects[edit]

Chemotherapies and stem cell transplants can cause unwanted bleedings and may require platelet transfusions. It was seen that platelet transfusions for people undergoing a chemotherapy or a stem cell transplantation for the prevention of bleeding events had different effects on the number of participants with a bleeding event, the number of days on which a bleeding occurred, the mortality secondary to bleeding and the number of platelet transfusions depending on the way they were used (therapeutic, depending on a threshold, different dose schedules or prophylactic).[99][100]

Supportive treatment[edit]

Adding physical exercises to the standard treatment for adult patients with haematological malignancies like multiple myeloma may result in little to no difference in the mortality, in the quality of life and in the physical functioning.[101] These exercises may result in a slight reduction in depression.[101] Furthermore, aerobic physical exercises probably reduce fatigue. The evidence is very uncertain about the effect and serious adverse events [101]

Palliative care[edit]

Multiple national cancer treatment guidelines recommend early palliative care for people with advanced multiple myeloma at the time of diagnosis and for anyone who has significant symptoms.[102][103]

Palliative care is appropriate at any stage of multiple myeloma and can be provided alongside curative treatment. In addition to addressing symptoms of cancer, palliative care helps manage unwanted side effects, such as pain and nausea related to treatments.[104][105]

Teeth[edit]

Oral prophylaxis, hygiene instruction and elimination of sources of infection within the mouth before beginning cancer treatment, can reduce the risk of infectious complications. Before starting bisphosphonates therapy, the person's dental health should be evaluated to assess the risk factors to prevent the development of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). If there are any symptoms or radiographic appearance of MRONJ like jaw pain, loose tooth, mucosal swelling, early referral to an oral surgeon is recommended. Dental extractions should be avoided during the active period of treatment and treat the tooth with nonsurgical root canal treatment instead.[106]

Prognosis[edit]

Overall the 5-year survival rate is around 54% in the United States.[107] With high-dose therapy followed by ASCT, the median survival has been estimated in 2003 to be about 4.5 years, compared to a median around 3.5 years with "standard" therapy.[108]

The international staging system can help to predict survival, with a median survival (in 2005) of 62 months for stage-1 disease, 45 months for stage-2 disease, and 29 months for stage-3 disease.[68] The median age at diagnosis is 69 years.[107]

Genetic testing[edit]

SNP array karyotyping can detect copy number alterations of prognostic significance that may be missed by a targeted FISH panel.[109]

The following table outlines the prognostic effect of various genetic findings in multiple myeloma, with chromosomal translocations designated t, followed by standard nomenclature thereof:[110]

Genetic abnormality

Gene(s)

Incidence among myelomas

Prognostic impact

Deletion/isolated monosomy 13

RB1, DIS3

45–50%

Effect on prognosis is unclear

Trisomies

40–50%

Median overall survival: 7–10 years

1q21 gain, as an addition to another abnormality

CKS1B, ANP32E

35–40%

Median overall survival: 5 years

t(11;14)(q13;q32)

IgH and CCND1

15–20%

Median overall survival: 7–10 years

Trisomies plus any one IgH translocation

15%

May neutralize high risk IgH and del 17p translocations

Hypodiploidy

13–20%

Unfavorable prognosis, high risk of progression

t(4:14)(p16;q32)

IgH and FGFR3/MMSET

10–15%

Median overall survival: 5 years

17p deletion, as an addition to another abnormality

TP53

10%

Median overall survival: 5 years

t(14;16)

IgH and C-MAF

2–5%

Median overall survival: 5 years

t(6;14)(p21;q32)

IgH and CCND3

2%

Median overall survival: 7–10 years

t(14;20)(q32;q12)

MAFB

1%

Median overall survival: 5 years

Epidemiology[edit]

Deaths from lymphomas and multiple myeloma per million persons in 2012

0–13

14–18

19–22

23–28

29–34

35–42

43–57

58–88

89–121

122–184

Age-standardized death from lymphomas and multiple myeloma per 100,000 inhabitants in 2004.[111]

no data

less than 1.8

1.8–3.6

3.6–5.4

5.4–7.2

7.2–9

9–10.8

10.8–12.6

12.6–14.4

14.4–16.2

16.2–18

18–19.8

more than 19.8

Globally, multiple myeloma affected 488,000 people and resulted in 101,100 deaths in 2015.[8][9] This is up from 49,000 in 1990.[112]

United States[edit]

In the United States in 2016, an estimated 30,330 new cases and 12,650 deaths were reported.[7] These numbers are based on assumptions made using data from 2011, which estimated the number of people affected as 83,367 people, the number of new cases as 6.1 per 100,000 people per year, and the mortality as 3.4 per 100,000 people per year.

Multiple myeloma is the second-most prevalent blood cancer (10%) after non-Hodgkin's lymphoma.[113] It represents about 1.8% of all new cancers and 2.1% of all cancer deaths.[7]

Multiple myeloma affects slightly more men than women. African Americans and native Pacific Islanders have the highest reported number of new cases of this disease in the United States and Asians the lowest. Results of one study found the number of new cases of myeloma to be 9.5 cases per 100,000 African Americans and 4.1 cases per 100,000 Caucasian Americans.[114] Among African Americans, myeloma is one of the top-10 causes of cancer death.[115]

UK[edit]

Myeloma is the 17th-most common cancer in the UK: around 4,800 people were diagnosed with the disease in 2011. It is the 16th-most common cause of cancer death: around 2,700 people died of it in 2012.[116]

Other animals[edit]

Multiple myeloma has been diagnosed in dogs,[117] cats, and horses.[118]

In dogs, multiple myeloma accounts for around 8% of all haemopoietic tumors. Multiple myeloma occurs in older dogs and is not particularly associated with either males or females. No breeds appear overrepresented in case reviews that have been conducted.[119] Diagnosis in dogs is usually delayed due to the initial nonspecificity and range of clinical signs possible. Diagnosis usually involves bone-marrow studies, X-rays, and plasma-protein studies. In dogs, protein studies usually reveal the monoclonal gammaglobulin elevation to be IgA or IgG in equal number of cases.[119] In rare cases the globulin elevation is IgM, which is referred to as Waldenström's macroglobulinemia.[120] The prognosis for initial control and return to good quality of life in dogs is good; 43% of dogs started on a combination chemotherapeutic protocol achieved complete remission. Long-term survival is normal, with a median of 540 days reported.[119] The disease eventually recurs, becoming resistant to available therapies. The complications of kidney failure, sepsis, or pain can lead to an animal's death, frequently by euthanasia.

See also[edit]

- Development of analogs of thalidomide

- International Myeloma Foundation

- Leukemia

- Multiple Myeloma Research Consortium

- Multiple Myeloma Research Foundation

- Plasma cell dyscrasia, the spectrum of plasma cell disorders which evolve from benign to malignant conditions

- Waldenström macroglobulinemia