Polycystic kidney disease

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Polycystic kidney disease

Other names

Kidney - polycystic[1]

Severely affected polycystic kidneys removed at time of transplantation

Specialty

Nephrology

Symptoms

Abdominal pain[1]

Types

ADPKD[2] and ARPKD[3]

Diagnostic method

MRI, CT scan, Ultrasound[1]

Treatment

Antihypertensives, Life style management[4]

Polycystic kidney disease (PKD or PCKD, also known as polycystic kidney syndrome) is a genetic disorder[5][6] in which the renal tubules become structurally abnormal, resulting in the development and growth of multiple cysts within the kidney.[7] These cysts may begin to develop in utero, in infancy, in childhood, or in adulthood.[8] Cysts are non-functioning tubules filled with fluid pumped into them, which range in size from microscopic to enormous, crushing adjacent normal tubules and eventually rendering them non-functional as well.

PKD is caused by abnormal genes that produce a specific abnormal protein; this protein has an adverse effect on tubule development. PKD is a general term for two types, each having their own pathology and genetic cause: autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). The abnormal gene exists in all cells in the body; as a result, cysts may occur in the liver, seminal vesicles, and pancreas. This genetic defect can also cause aortic root aneurysms, and aneurysms in the circle of Willis cerebral arteries, which if they rupture, can cause a subarachnoid hemorrhage.

Diagnosis may be suspected from one, some, or all of the following: new onset flank pain or red urine; a positive family history; palpation of enlarged kidneys on physical exam; an incidental finding on abdominal sonogram; or an incidental finding of abnormal kidney function on routine lab work (BUN, serum creatinine, or eGFR). Definitive diagnosis is made by abdominal CT exam.

Complications include hypertension due to the activation of the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), frequent cyst infections, urinary bleeding, and declining renal function. Hypertension is treated with angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) or angiotensin receptor blockers (ARBs). Infections are treated with antibiotics. Declining renal function is treated with renal replacement therapy (RRT): dialysis and/or transplantation. Management from the time of the suspected or definitive diagnosis is by an appropriately trained doctor.

Signs and symptoms[edit]

Signs and symptoms include high blood pressure, headaches, abdominal pain, blood in the urine, and excessive urination.[1] Other symptoms include pain in the back, and cyst formation (renal and other organs).[9]

Cause[edit]

PKD is caused by abnormal genes which produce a specific abnormal protein which has an adverse effect on tubule development. PKD is a general term for two types, each having their own pathology and genetic cause: autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD).[10][11]

Autosomal dominant[edit]

Main article: Autosomal dominant polycystic kidney disease

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common of all the inherited cystic kidney diseases[12][13][14] with an incidence of 1:500 live births.[12][14] Studies show that 10% of end-stage kidney disease (ESKD) patients being treated with dialysis in Europe and the U.S. were initially diagnosed and treated for ADPKD.[12][11]

Genetic mutations in any of the three genes PKD1, PKD2, and PKD3 have similar phenotypical presentations.[15]

- Gene PKD1 is located on chromosome 16 and codes for a protein involved in regulation of cell cycle and intracellular calcium transport in epithelial cells, and is responsible for 85% of the cases of ADPKD.[16]

- Gene PKD2 is identified, using genetic linkage study,[17][18] on chromosome 4.[19] A group of voltage-linked cation channels, with inward selectivity for K>Na>>Ca and outward selectivity for Ca2+ ≈ Ba2+ > Na+ ≈ K+, are coded for by PKD2 on chromosome 4.[20]

- PKD3 recently appeared in research papers as a postulated third gene.[12][13] Fewer than 10% of cases of ADPKD appear in non-ADPKD families. Cyst formation begins in utero from any point along the nephron, although fewer than 5% of nephrons are thought to be involved. As the cysts accumulate fluid, they enlarge, separate entirely from the nephron, compress the neighboring kidney parenchyma, and progressively compromise kidney function.[11]

Autosomal recessive[edit]

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) (OMIM #263200) is the less common of the two types of PKD, with an incidence of 1:20,000 live births and is typically identified in the first few weeks after birth. Unfortunately, the kidneys are often underdeveloped resulting in a 30% death rate in newborns with ARPKD. PKHD1 is involved.[12][11]

Mechanism[edit]

Both autosomal dominant and autosomal recessive polycystic kidney disease cyst formation are tied to abnormal cilia-mediated signaling. The polycystin-1 and polycystin-2 proteins appear to be involved in both autosomal dominant and recessive polycystic kidney disease due to defects in both proteins.[21] Both proteins have communication with calcium channel proteins, and causes reduction in resting (intracellular) calcium and endoplasmic reticulum storage of calcium.[22]

The disease is characterized by a ‘second hit’ phenomenon, in which a mutated dominant allele is inherited from a parent, with cyst formation occurring only after the normal, wild-type gene sustains a subsequent second genetic ‘hit’, resulting in renal tubular cyst formation and disease progression.[21]

PKD results from defects in the primary cilium, an immotile, hair-like cellular organelle present on the surface of most cells in the body, anchored in the cell body by the basal body.[21] In the kidney, primary cilia have been found to be present on most cells of the nephron, projecting from the apical surface of the renal epithelium into the tubule lumen. The cilia were believed to bend in the urine flow, leading to changes in signalling, however this has since been shown to be an experimental error (the bending of cilia was an artifact of focal plane compensation, and also the actual effect on micturition by severe hypertension and cardiac arrest) and that bending of cilia does not contribute to alterations in Ca flux. While it is not known how defects in the primary cilium lead to cyst development, it is thought to possibly be related to disruption of one of the many signaling pathways regulated by the primary cilium, including intracellular calcium, Wnt/β-catenin, cyclic adenosine monophosphate (cAMP), or planar cell polarity (PCP). Function of the primary cilium is impaired, resulting in disruption of a number of intracellular signaling cascades which produce differentiation of cystic epithelium, increased cell division, increased apoptosis, and loss of resorptive capacity.[11][21]

Diagnosis[edit]

Polycystic kidney disease can be ascertained via a CT scan of abdomen, as well as, an MRI and ultrasound of the same area.[23] A physical exam/test can reveal enlarged liver, heart murmurs and elevated blood pressure[1]

Natural history[edit]

Most cases progress to bilateral disease in adulthood.[12]

Treatment[edit]

In 2018, Jynarque (Tolvaptan) was introduced [24] as the first FDA-approved treatment for PKD. In a recent long-term study, patients using Tolvaptan had a 6.4% higher kidney function after 5 years compared to standard of care.[25] In 2019, a team of researchers at UCSB found that a ketogenic diet might be able to halt, or even reverse progression in mice,[26] and the results of a first human case series study are showing potential benefit.[27] The results of a 3-month randomized, prospective dietary intervention clinical trial are pending.[28] In addition, recent research indicates that mild to moderate calorie restriction or time-restricted feeding [29] slow the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) in mice[30] [31] Patient communities have been combining both ketogenic diets [32] and time-restricted feeding with a low-oxalate diet to prevent the formation of stones [33] and early reports show an average of 17% increase in kidney function after approximately one year on a ketogenic, time-restricted dietary regimen.[34] If and when the disease progresses enough in a given case, the nephrologist or other practitioner and the patient will have to decide what form of renal replacement therapy will be used to treat end-stage kidney disease (kidney failure, typically stage 4 or 5 of chronic kidney disease).[35]

That will either be some form of dialysis, which can be done at least two different ways at varying frequencies and durations (whether it is done at home or in the clinic depends on the method used and the patient's stability and training) and eventually, if they are eligible because of the nature and severity of their condition and if a suitable match can be found, unilateral or bilateral kidney transplantation.[35]

A Cochrane Review study of autosomal dominant polycystic kidney disease made note of the fact that it is important at all times, while avoiding antibiotic resistance, to control infections of the cysts in the kidneys, and if affected, the liver, when needed for a certain duration to combat infection, by using, "bacteriostatic and bacteriocidal drugs".[11][35]

Prognosis[edit]

ADPKD individuals might have a normal life; conversely, ARPKD can cause kidney dysfunction and can lead to kidney failure by the age of 40–60. ADPKD1 and ADPKD2 are very different, in that ADPKD2 is much milder.[36]

Currently, there are no therapies proven effective to prevent the progression of ADPKD.[37]

Epidemiology[edit]

PKD is one of the most common hereditary diseases in the United States, affecting more than 600,000 people. It is the cause of nearly 10% of all end-stage renal disease. It equally affects men, women, and all races.[38] PKD occurs in some animals as well as humans.[39][40]

Zystenniere

Dieser Artikel beschreibt die Erkrankung des Menschen. Für die Erkrankung der Katze siehe Polyzystische Nierenerkrankung der Katze.

Klassifikation nach ICD-10

Q61.1

Polyzystische Niere, autosomal-rezessiv

infantiler Typ

Q61.2

Polyzystische Niere, autosomal-dominant

Erwachsenentyp

Q61.3

Polyzystische Niere, nicht näher bezeichnet

ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Lamm)

Zystennieren sind eine Gruppe ernsthafter, meist erblich bedingter Erkrankungen der Nieren. Die Gruppe umfasst die Autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit (ADPKD) und die Autosomal-rezessive polyzystische Nierenkrankheit (ARPKD) sowie die Multizystische Nierendysplasie.[1][2] Durch die Bildung einer Vielzahl (altgriechisch πολύς polys ‚viel‘) von flüssigkeitsgefüllten Kammern beziehungsweise Bläschen, den sogenannten Zysten, sind die Nieren in ihrer Filterfunktion erheblich eingeschränkt. Bei einer Nierenzyste handelt es sich demgegenüber um eine einzelne Zyste, die im Rahmen einer Untersuchung als in aller Regel harmloser Zufallsbefund erwähnt wird.

Genetisch bedingte Zystennieren sind die häufigste lebensbedrohliche Erbkrankheit beim Menschen und eine der Hauptursachen für chronisches Nierenversagen. Eine Heilung ist nur durch eine Nierentransplantation möglich.

Inhaltsverzeichnis

- 1Symptome

- 2Diagnostik

- 3Pathogenese

- 4Ätiologie

- 5Erbliche Zystennieren

- 5.1Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung

- 5.1.1Genetik

- 5.1.2Molekulare Ursachen und Zystenbildung

- 5.1.3Verlauf und Prognose

- 5.1.4Lebenserwartung

- 5.1.5Todesursachen

- 5.2Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung

- 5.3NPH-MCKD-Komplex

- 5.4Bardet-Biedl-Syndrom

- 5.5Tuberöse Sklerose

- 5.6Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 (OFD 1)

- 6Erworbene Zystennieren

- 7Therapie

- 7.1Adjuvante Maßnahmen

- 7.2Nierenersatztherapie

- 7.3Zukünftige Therapieansätze

- 7.3.1Bildgebende Verfahren und Untersuchung neuer Therapieansätze

- 7.3.2Hemmung der Zellproliferation

- 7.3.3Hemmung der Flüssigkeitssekretion

- 8Komplikationen

- 9Geschichte

- 10Literatur

- 10.1Fachartikel

- 10.2Fachbücher

- 10.3Patienteninformationen

- 10.4Populärwissenschaftlich

- 11Weblinks

- 12Einzelnachweise

Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erste Symptome, die auf Zystennieren hinweisen können, sind Bluthochdruck, blutiger Urin (Hämaturie), wiederholte Harnwegsinfekte, eine Zunahme des Bauchumfangs und Schmerzen im Bauchraum. Solange die Nieren etwaige Funktionseinschränkungen kompensieren können, sind häufig keine Symptome vorhanden. Etwa ein Drittel der Patienten bleibt, selbst bis zum Zeitpunkt des terminalen (endgültigen) Nierenversagens (end-stage renal failure, ESRF), ohne Symptome. Dies erschwert eine frühzeitige Diagnose erheblich.[3][4] Die zunehmende Zerstörung des Nierengewebes führt durch die zurückgehaltenen Abfallprodukte und das Wasser zu immer stärkeren Beschwerden an verschiedenen Organen. Dazu gehören Leistungsknick und Unwohlsein, die Gelbfärbung und das Jucken der Haut durch die eingelagerten Harngifte, Schlaf- und Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Wadenkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Geschmacksstörungen. Auch zu hoher Blutdruck, Herzrhythmusstörungen oder -entzündungen und Atemprobleme treten auf. Daneben kommt es zur Blutarmut (durch die Verminderung des von der Niere gebildeten Erythropoetins, das zur Blutbildung dient), zu Gerinnungsstörungen, erhöhter Infektanfälligkeit, zerebrale Blutung und Knochenerweichung (da die Niere auch am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligt ist).

Die von polyzystischen Nieren betroffenen Patienten klagen häufig über Schmerzen in der seitlichen Flanke des Rückens oder des Bauches. Die Schmerzen können dabei vorübergehend oder dauerhaft dumpf und quälend sein. Der Schmerz ist vermutlich durch das ausgedehnte Zystenwachstum bedingt. Zudem werden umgebende Organe durch die extreme Dehnung der Nierenkapsel (Capsula fibrosa renalis) verdrängt.

Die Schmerzen können durch Punktion der Zysten, beispielsweise perkutan, das heißt durch die Haut hindurch, oder minimalinvasiv durch laparoskopische Dekortikation der Zysten, kurzfristig gelindert werden.[3][5][6][7][8] Durch die Neubildung von Zysten sind diese Maßnahmen nicht nachhaltig, so dass die entsprechenden Eingriffe wiederholt werden müssen.[9] Die Behandlung ändert zudem nichts am Verlauf der Krankheit.[3]

Bei etwa 30 bis 50 % der Patienten erfolgt die Erstdiagnose „polyzystische Nieren“ über blutigen Urin (Hämaturie). Die Ursache für die Blutungen sind meist Risse der Zysten. Die Blutungen selbst sind weitgehend ungefährlich und kommen von selbst zum Stillstand.[3] Patienten mit Zystennieren scheiden – bedingt durch die eingeschränkte Nierenfunktion – erhöhte Mengen von körpereigenen Eiweißen (Proteine) über den Urin aus. Scheidet der Körper tgl. 30 bis 300 Milligramm Albumin aus, so spricht man von einer Mikroalbuminurie. Werden noch größere Mengen an Albumin ausgeschieden, so wird dies Makroalbuminurie genannt.[10] Sind im Harn größere Proteine als Albumin nachweisbar, liegt eine Proteinurie vor. Letztere ist mit Teststreifen, die in den Urin gehalten werden, einfach nachweisbar. Die Mikroalbuminurie ist deutlich schwieriger feststellbar. Protein- und Mikroalbuminurie sind ein Indiz für eine eingeschränkte Funktion der Niere. Polyzystische Nieren sind nur eine von mehreren möglichen Erkrankungen, die zu dieser Funktionsstörung führen können.

Eine arterielle Hypertonie („Bluthochdruck“) liegt bei 50 bis 75 % der Patienten mit polyzystischen Nieren vor. Der Blutdruck der Betroffenen ist häufig bereits vor einem Leistungsabfall der Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate, GFR) deutlich erhöht.[11][12][13]

Diagnostik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Magnetresonanztomografie

Die Diagnose wird in der Regel durch eine Sonografie („Ultraschall“)[14] oder durch andere bildgebende Verfahren, wie beispielsweise die Magnetresonanztomografie, gestellt.[15] Mit der Sonografie können mit modernen Geräten Zysten bis herab zu einer Größe von 5 mm diagnostiziert werden. Die Früherkennungsrate bei 20-jährigen Patienten liegt bei etwa 90 %.[16] Die Computertomografie bietet zwar eine höhere Auflösung mit besserer Bildqualität, sie wird jedoch vor allem wegen der Strahlenbelastung nicht für Patienten-Screenings, sondern nur bei speziellen diagnostischen Fragestellungen eingesetzt.[3]

Die Biopsie, bei der eine kleine Menge von Nieren-, aber auch Lebergewebe entnommen wird, dient im Kindesalter der Differenzierung zwischen ARPKD und ADPKD (early-onset). Damit können morphologische Veränderungen der Basalmembran schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt nachgewiesen werden. Über die Bestimmung einer kongenitalen Leberfibrose erfolgt die Diagnose einer ARPKD.[3]

Nach Osathanondh und Potter werden die Zystennieren pathologisch-anatomisch in folgende Typen eingeteilt:[17]

Typ

Befall

Nierengröße

Zystengröße

Glomeruli

Gallengangzysten

Überlebenszeit

I

beidseitig

vergrößert bis stark vergrößert

gleichmäßig weit (12 mm)

normal

vorhanden

Neugeborenenperiode

II

beidseitig, einseitig oder partiell

vergrößert oder verkleinert

unterschiedlich groß

vermindert und abnormal

nicht vorhanden

Erwachsenenalter

III

meist bilateral

vergrößert

unterschiedlich groß, zum Teil sehr weit

glomeruläre Zysten

gelegentlich, dann aber nur in umschriebenen Arealen

Erwachsenenalter

IV

beidseitig

verkleinert

klein, subkapsulär gelegen

Glomeruli vermindert, glomuläre Zysten

nicht vorhanden

Erwachsenenalter

Die so definierten Typen ermöglichen in der Praxis jedoch oft keine eindeutige Klassifikation. Neben der pathoanatomischen Beschreibung von Nieren und Leber spielt daher die familiäre Vorgeschichte (Anamnese) eine wichtige Rolle. Für die erblich bedingten Fälle von Nierenzysten werden daher meist die genetisch fundierten Begriffe autosomal-dominant und autosomal-rezessiv verwendet.[18]

Durch die Identifizierung von potenziell betroffenen Genen ist eine nichtinvasive beweisende molekulargenetische Diagnostik möglich. Dieses Verfahren kann in vielen Fällen die invasive Biopsie-Diagnostik ersetzen und eine ätiologische Klassifizierung ermöglichen. Diese Klassifizierung eröffnet wiederum Wege für differentialtherapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der Erkrankung. Die Sensitivität für ein richtig positives Ergebnis liegt dabei bei ungefähr 95 %.[3] Eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist nur eingeschränkt möglich.[19] Die Mutationsanalytik gestaltet sich beim PKD1-Gen durch seine Größe (46 codierende Exons und 14,2 kb des Transkripts) schwierig. Hinzu kommt, dass bei dem betroffenen Chromosom 16 auf Genlocus p13.1 die ersten 33 Exons von PKD1 in drei homologen Kopien (HG-A ≈21 kb, HG-B ≈17 kb und HG-C ≈8,5 kb; HG = homologes Gen) vorliegen. Dies erschwert die spezifische Vervielfachung mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erheblich.[20]

Aus der molekulargenetischen Diagnostik ergibt sich eine besondere Problematik. Die frühe Diagnose der genetischen Veranlagung des Patienten ermöglicht auf der einen Seite prophylaktische Maßnahmen und eine frühe unterstützende Therapie. Auf der anderen Seite werden Angehörige und Patient möglicherweise schon im Kindesalter des Betroffenen mit der Wahrscheinlichkeit des Ausbruchs einer lebensbedrohlichen Krankheit in mehreren Jahrzehnten konfrontiert. Risiken und Nutzen müssen vor einer Diagnose daher sorgfältig abgewogen werden.[21]

Bei Patienten mit familiärer Veranlagung (Prädisposition) kann die Diagnose per Sonografie ab dem 20. Lebensjahr gestellt werden, wenn pro Niere mindestens zwei Nierenzysten nachweisbar sind. Fehlende Zysten schließen dagegen bei über 30-Jährigen die Erkrankung aus.[22][23]

Pathogenese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Entstehung und Entwicklung von Zystennieren, die Pathogenese, beruht auf einer zystischen Degeneration der sogenannten Tubuli (Nierenkanälchen, auch: Harnkanälchen) in den Nieren. Diese führt bei der autosomal-dominant vererbten PKD im Verlauf von Jahrzehnten zu einer zunehmenden Vergrößerung der Nieren. Es kann dabei zu einer Funktionseinschränkung bis hin zum völligen Verlust der filtrativen Nierenfunktion kommen. Beide Nieren sind gleichmäßig betroffen. Mehrere hundert Zysten, die in ihrer Erscheinung prall elastisch sind, können dabei pro Organ ausgebildet werden. Masse und Volumen der Nieren können dadurch erheblich anwachsen. Während eine gesunde Niere durchschnittlich eine Masse von 160 g aufweist, können polyzystische Nieren bis zu 8 kg bei bis zu 40×25×20 cm³ (= 20 Liter) Volumen erreichen (gesunde Niere: 12×6×3 cm³ = 0,216 Liter). Trotz des erheblich gesteigerten Platzbedarfs des Organs kommt es nur relativ selten zu Funktionsstörungen der benachbarten Organe.[24]

Die Zysten finden sich sowohl am Nierenmark (Medulla renis) als auch an der Nierenrinde (Cortex renalis). Prinzipiell kann dabei jeder Bereich eines Nephrons eine Zyste ausbilden. Bevorzugt betroffen sind jedoch die Glomeruli und die Henlesche Schleife. Gefüllt sind die Zysten mit dem sogenannten Tubulusharn. Der Durchmesser einer einzelnen Zyste kann von wenigen Millimetern bis über 100 mm sehr stark variieren. Große Zysten können so mehrere hundert Milliliter Tubulusharn enthalten. Das Innere der Zysten besteht aus einem einschichtigen Plattenepithel oder einschichtigem isoprismatischen (kubischen) Epithel. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung können sowohl die Anzahl als auch die Größe der vorhandenen Zysten zunehmen.[3]

Ätiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Polyzystische Veränderungen in den Nieren sind ein Krankheitsbild, das bei einer Reihe von Erkrankungen auftritt. Sie können als Abweichung von der normalen Entwicklung der Nieren sporadisch entstehen oder im Erwachsenenleben erworben werden (Erworbene Zystennieren). Die weitaus häufigere Ursache (Ätiologie) für diese Erkrankung sind aber durch Vererbung übertragene Defekte in bestimmten Genen (Erbliche Zystennieren). Den mit Abstand größten Anteil hat dabei die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (englisch autosomal-dominant polycystic kidney disease, ADPKD).[25] Diese Erkrankung ist die häufigste erbliche Ursache eines chronischen Nierenversagens: Etwa 7 % aller Dialysepatienten leiden an ihr.[26]

Daneben verursachen verschiedene andere – erheblich seltenere – Erbkrankheiten Zystennieren. Auch erworbene Zystennieren können sich – vor allem bei Dialysepatienten – einstellen.[27] Da der weitaus größte Teil von Zystennieren durch die ADPKD hervorgerufen wird, findet der Begriff „Zystenniere“ oft eine synonyme Anwendung für die ADPKD.

Erbliche Zystennieren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Mehrzahl polyzystischer Nierenerkrankungen ist erblich (hereditär) bedingt. Dabei kann eine Vielzahl von verschiedenen Genen betroffen sein und so die Krankheit auslösen. Die nachfolgend aufgeführten Syndrome stellen eine Auswahl der wichtigsten erblich bedingten polyzystischen Nierenerkrankungen dar.[28] Ein Teil der Erkrankungen wird dem sogenannten NPH-MCKD-Komplex zugerechnet.

Übersicht über hereditäre polyzystische Nierenerkrankungen[22]

Gen

Chromosom

Genlocus

Protein

Erkrankung

Inzidenz

Alter(∗)

Autosomal-dominant

PKD1

16 p13.3

Polycystin-1

ADPKD

1:500–1000

ca. 50

PKD2

4 q21-q23

Polycystin-2

ADPKD

1:3500–7000

ca. 70

VHL

3 p26-p25

VHL30

Von-Hippel-Lindau

1:35.000

20–30

TSC1

9 q34

Hamartin

Tuberöse Sklerose

1:10.000 (beide zusammen)

30–40

TSC2

16 p13.3

Tuberin

Tuberöse Sklerose

?

1 q21

Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1

1 bis 9 : 1.000.000 (Typ 1+2)[29]

62

UMOD

16 p12.3

Uromodulin

Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2

32

Autosomal-rezessiv

PKHD1

6 p21.2-p12

Fibrocystin

ARPKD

1:20.000

<20

NPHP1

2 q13

Nephrocystin-1

Nephronophthise (juvenile)

ca. 1:100.000 (alle NPHP)

13

NPHP2

9 q22-q31

Inversin

Nephronophthise (infantile)

<1

NPHP3

3 q22.1

Nephrocystin-3

Nephronophthise (adoleszente)

19

NPHP4

1 p36.22

Nephroretinin

Nephronophthise

21

NPHP5

Nephrocystin 5

Nephronophthise

13

NPHP6

Nephrocystin 6

Nephronophthise

GLIS2

16 p13.3

GLI-Similar Protein 2[30]

Nephronophthise

BBS1

11 q13.1

BBS1-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

1:140.000 (alle BBS)

BBS2

16 q21

BBS2-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

ARL6

3 p13-p12

BBS3-Protein

ADP-ribosylation factor-like protein 6

Bardet-Biedl-Syndrom

BBS4

15 q22.3-q23

BBS4-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

BBS5

2 q31.1

BBS5-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

MKKS

20 p12

BBS6-Protein

McKusick-Kaufman-Syndrom

BBS7

4 q27

BBS7-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

TTC8

14 q31.3

BBS8-Protein

Tetratricopeptide Repeat Domain 8

BBS9

7 p14

PTHB1

Bardet-Biedl-Syndrom

BBS10

12 q21.2

BBS10-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

TRIM32

9 q33.1

Zinkfingerprotein HT2A

Tripartite motif-containing 32

BBS12

4 q27

BBS12-Protein

Bardet-Biedl-Syndrom

X-chromosomal-dominant

CXORF5

X p22.3-p22.2

OFD1

Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1

1:250.000

Unbekannter Erbgang

?

?

Markzystenniere

1:5000

40–50

?

?

Multizystische Nierendysplasie

<10 und 50–60

(∗)

mittleres Alter bis zur terminalen Niereninsuffizienz

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), auch zystische Nierendegeneration Potter Typ III[31] genannt, ist die häufigste lebensbedrohende Erbkrankheit beim Menschen. Weltweit gibt es etwa 5 Millionen von der ADPKD betroffene Menschen. Die Inzidenz liegt bei 1:500 bis 1:1000.[25] In den USA ist die Erkrankung beispielsweise zweimal häufiger als Multiple Sklerose und zehnmal häufiger als Sichelzellenanämie.[3] Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Ebenso spielen Ethnie und Herkunft keine Rolle. Die Symptome werden in der Regel erst im Erwachsenenalter beobachtet. Der Erbgang der ADPKD ist autosomal-dominant (monogenetisch)[32] mit vollständiger Penetranz.[33][34] Bedingt durch den autosomal-dominanten Erbgang erbt im statistischen Mittel die Hälfte der Kinder von ihren Eltern das mutierte Gen und wird selbst an ADPKD erkranken. Etwa 50 % aller Mutationsträger erleiden eine progressive Niereninsuffizienz.[22] Im Alter von durchschnittlich 58 Jahren ist bei der Hälfte der ADPKD-Patienten eine Nierenersatztherapie indiziert.[35]

Als systemische Erkrankung sind bei der ADPKD häufig auch andere Organe – in den meisten Fällen die Leber – von einer Zystenbildung betroffen.[36] Je nach Autor haben bis zu 75 % der von der ADPKD Betroffenen Leberzysten.[3]

Genetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bisher wurden Mutationen in zwei verschiedenen Genen als Ursache der Erkrankung bei ADPKD-Patienten nachgewiesen: Die Gene PKD1 und PKD2. PKD1 liegt beim Menschen auf Chromosom 16 Genlocus 16p13.3-p13.12. Es codiert das Protein Polycystin-1. Bei Patienten mit signifikanten Mutationen in PKD1 erreicht die Niereninsuffizienz im Alter von durchschnittlich 50 Jahren ihr Endstadium, womit eine Nierenersatztherapie angezeigt ist. Patienten mit Mutationen in PKD2, das auf Chromosom 4 Genlocus q21-q23 liegt und Polycystin-2 codiert, erreichen dieses Stadium erheblich später, im Alter von durchschnittlich 70 Jahren (late onset). Etwa 85 % der Patienten mit ADPKD tragen eine oder mehrere Mutationen in PKD1. Die restlichen circa 15 % entfallen auf Mutationen in PKD2.[37]

Auf zellulärer Ebene betrachtet handelt es sich bei der ADPKD um einen rezessiven Mechanismus. Eine Bedingung für die Krankheit ist als erstes eine Keimbahnmutation in einem der PKD1- beziehungsweise PKD2-Allele. Als zweites muss eine somatische Mutation, ein sogenannter second hit stattfinden, damit die Zystenbildung initiiert wird.[38][39] Dieser Verlust der Heterozygotie (loss of heterocygosity, LOH) findet bei der ADPKD offensichtlich immer statt.[40] Die initiale somatische Mutation kann auf dem jeweils anderen Gen liegen. In diesem Transheterozygotie genannten Fall ist die Keimbahnmutation auf PKD1 und die somatische Mutation auf PKD2, beziehungsweise umgekehrt.[41] Im Tiermodell wurde festgestellt, dass Keimbahnmutationen, die beide Allele eines PKD–Gens betreffen, perinatal tödlich sind.[42] Mit dem second hit verliert die betroffene Zelle die Fähigkeit, die Proliferation zu hemmen, und wird so der Ausgangspunkt für die Bildung einer neuen Zyste.[22] Ein wichtiges Indiz für die Richtigkeit der Second-hit-Theorie sind Versuche mit Knockout-Mäusen, bei denen PKD1 beziehungsweise PKD2 abgeschaltet (Gendeletion) wurden. So erkranken nur homozygote Tiere, während die Heterozygoten eine nahezu normale Entwicklung nehmen.[43][44] Die Second-hit-Theorie dient auch als Erklärung dafür, dass nur etwa 1 % aller Nephrone bei der ADPKD Zysten bilden, obwohl alle Zellen die vererbte Mutation tragen.[22]

Ab 1995 vermutete man noch ein drittes Gen, PKD3 genannt, als weitere mögliche Ursache für die ADPKD.[45][46] Später wurden bei vier weiteren Familien mit Zystennieren aus verschiedenen Ländern Mutationen beobachtet, die ihre Ursache weder in PKD1 noch in PKD2 hatten.[47][48] Die Existenz dieses Gens wird mittlerweile bezweifelt.[49][50][51][52]

Häufigkeit der verschiedenen Mutationstypen bei der ADPKD[53]

Gen

Loci

Exons

Mutationstyp

Häufigkeit (%)

PKD1

16p13.3

46 (14.1 kb)

Nonsense

33

Frameshift

28

In-frame

6

Splicing

14

Missense

19

PKD2

4q21–q23

15 (5 kb)

Nonsense

37

Frameshift

39

Splicing

17

Missense

6

Deletion

1

Molekulare Ursachen und Zystenbildung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

[54]

Die von den betroffenen Genen codierten Proteine Polycystin-1 und Polycystin-2 sowie das vom PKHD1-Gen codierte Fibrocystin liegen an der Basis des primären Zilium der Zellen des Nierenkanälchens (Nierentubuluszellen). Das Primärzilium ist ein haarfeiner Zellfortsatz, von dem jede Zelle jeweils nur einen einzigen ausbildet. Nach den gegenwärtigen Erkenntnissen spielt bei allen zu Zystennieren führenden Erkrankungen eine Fehlfunktion des Primärziliums die entscheidende Rolle für die Ausbildung von Zysten.[53][55] Die Primärzilien der Tubuluszellen ragen in das Tubuluslumen und dienen dort wahrscheinlich der Wahrnehmung der Flüssigkeitsströmung. Zudem ist das Primärzilium bei der Zellteilung an der räumlichen Ausrichtung der Mitosespindel beteiligt.[56] Die beiden Polycystine bilden einen Calcium-regulierenden Ionenkanal, der für Calcium-Ionen durchlässig ist. Der Polycystin-Komplex spielt mit mehreren Signalwegen und mechano-sensorischen Funktionen eine wichtige Rolle im Primärzilium. Die physiologische Funktion dieses Zellorganells ist bisher noch weitgehend unverstanden.[57]

Der Ursprung der Zysten kann in jedem Abschnitt eines Nephrons – vom Glomerulum bis zu den Sammelgängen (Tubulus renalis colligens) – seinen Ausgangspunkt haben. Erreichen die Zysten einen Durchmesser von über 0,2 mm, so haben sie keine Verbindung mehr zu den Nierenkanälchen (Tubuli).[20][58]

Damit sich die Zysten ausbilden können, muss sich die Anzahl der Zellen innerhalb der Zystenwand erhöhen. Dies geschieht durch eine exzessive Proliferation der Epithelzellen der Nieren. Dabei ist das Protein mTor (mammalian Target of Rapamycin) hochreguliert. Im Zystenlumen muss sich außerdem, durch eine erhöhte Sekretion und/oder einen verminderten Abfluss, Flüssigkeit ansammeln. Diese transepitheliale Flüssigkeitssekretion ist abhängig von der sekundär aktiven Chloridionen-Sekretion. Die Chloridionen-Sekretion wird über den CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) oder über einen kalziumabhängigen Chloridkanal geregelt. Beide befinden sich in der apikalen Zellmembran.[20]

Verlauf und Prognose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Verlauf der ADPKD ist langsam progredient (fortschreitend). Bereits vor dem Einsetzen der Niereninsuffizienz ist bei den betroffenen Patienten eine Störung der Harnkonzentrierung (Wasserrückresorption) feststellbar.[12][31][59] Die Nierenfunktion erfährt im Anfangsstadium der Erkrankung durch die Zystenbildung keine Einschränkung. Erst ab einer Nierengröße von 1000 cm³ nimmt die Leistung ab. Liegt das Nierenvolumen oberhalb von 1500 cm³, so reduziert sich die glomeruläre Filtrationsrate jährlich um etwa 4 bis 5 ml·min−1. Durchschnittlich nimmt das Volumen der Nieren bei Patienten mit einem Nierenvolumen über 750 cm³ pro Jahr um über 5 % zu.[22] Die ersten Symptome der Erkrankung werden meist im Alter zwischen 30 und 40 Jahren wahrgenommen. Allgemein liegt hier jedoch eine große Variationsbreite – oft auch innerhalb einer Familie – vor.[60]

In fast allen Fällen führt die Erkrankung zur terminalen Niereninsuffizienz (endgültiges Nierenversagen). Frauen erreichen dieses Stadium durchschnittlich sechs Jahre später als Männer.[61]

Ein weiteres Überleben ist dann nur noch durch eine Nierenersatztherapie, das heißt Dialyse oder Nierentransplantation, gewährleistet. Es ist noch nicht vollständig geklärt, warum polyzystische Nieren letztlich zur terminalen Niereninsuffizienz führen. Über die Druckatrophie des Parenchyms alleine lässt sich der Mechanismus nicht erklären. Chirurgische Eingriffe wie beispielsweise Punktionen bewirken keine Verzögerung des Krankheitsverlaufes. Aus histologischen Untersuchungen lässt sich schließen, dass die Hypertonie ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten (Progression) der Niereninsuffizienz ist.[3]

Neben der Genetik haben auch die Umgebung und die Lebensweise des Patienten einen Einfluss auf den Verlauf der ADPKD. Bei Frauen wurde beispielsweise festgestellt, dass mehrere Entbindungen sowie andere estrogene Faktoren den Krankheitsverlauf erheblich verschlechtern.[62] Das im Vergleich zu Frauen beschleunigte Wachstum der Zysten und das frühzeitigere Erreichen des terminalen Nierenversagens bei Männern werden ebenfalls auf hormonelle Einflüsse zurückgeführt.[63][64] Auch das Tabakrauchen beeinflusst – insbesondere bei Männern – die Progression der ADPKD negativ. Eine mögliche Erklärung sind hierbei die bekannten negativen Effekte des Rauchens auf die Blutgefäße.[52][65][66]

Lebenserwartung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

[67]

In einer Studie wurden 333 Patienten aus 31 Familien mit PKD1 und 291 Patienten mit PKD2 aus ebenfalls 31 Familien mit einer 398 Personen starken, geografisch identischen Kontrollgruppe verglichen. PKD1-Patienten erreichten ein mittleres Alter von 53,0 Jahren (±1,8 Jahre; 95 % Wahrscheinlichkeit). PKD2-Patienten kamen dagegen auf durchschnittlich 69,1 Jahre (±2,2 Jahre; 95 %), während die Personen aus der Kontrollgruppe 78,0 Jahre (±4,2 Jahre; 95 %) wurden (siehe dazu nebenstehende Grafik).[67]

Todesursachen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In einer retrospektiven Studie wurde die Todesursache von 129 Patienten mit ADPKD analysiert. Danach starben 36 % an einer Herzerkrankung und 24 % an Infektionen. Bei den Infektionen lag in 94 % der Fälle eine Sepsis (Blutvergiftung) vor. Bei den Obduktionen wurden bei 89 % aller Patienten eine Herzhypertrophie und bei 81 % eine Koronare Herzkrankheit festgestellt. Ein neurologisches Ereignis führte bei 12 % der Patienten und die Ruptur eines Hirn-Aneurysma bei 6 % zum Tod. Durch Bluthochdruck bedingte Hirnblutungen waren in 5 % und ein ischämischer Schlaganfall bei 1 % der Patienten die Todesursache. Kein Patient starb an Nierenkrebs.[68]

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD), auch als Schwammniere oder Potter-I-Niere bezeichnet, manifestiert sich bereits in der Kindheit. Die Prävalenz dieser Erkrankung liegt bei Neugeborenen im Bereich von 1:6.000 bis 1:40.000, durchschnittlich bei 1:20.000. Die Erkrankung ist somit relativ selten. Die Penetranz ist vollständig.[69] Etwa jeder siebzigste Mensch ist Träger der Mutation (siehe Grafik autosomal-rezessiver Erbgang).[70] Mutationen im PKHD1–Gen – das beim Menschen auf Chromosom 6, Genlocus p21.1-p12 liegt – können zur Ausbildung von Zystennieren führen.[71][72][73] Das von PKHD1 codierte Protein Fibrocystin findet sich zusammen mit Polycystin-2 im Basalkörper der primären Zilien. In der apikalen Domäne polarisierter epithelialer Zellen ist es offensichtlich in die Bildung der Tubuli und/oder der Aufrechterhaltung der Architektur des Lumens des Sammelrohrs involviert.[74] Dementsprechend sind bei der ARPKD im Wesentlichen die Sammelrohre von der Zystenbildung betroffen. Die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung geht mit einer kongenitalen Leberfibrose einher.[3]

Die ARPKD manifestiert sich bei Patienten bereits in sehr jungen Jahren (early onset). Der Altersbereich beträgt 0 bis 20 Jahre. Die mittlere Lebenserwartung der betroffenen Kinder beträgt sechs Jahre. Man unterscheidet zwischen perinataler (28. Schwangerschaftswoche bis sieben Tage nach der Geburt), neonataler (neugeboren), infantiler (kindlich) und juveniler (jugendlich) Form. Je geringer das Alter bei der Manifestation ist, desto schlechter ist die Prognose.[3]

NPH-MCKD-Komplex[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2 und Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1

Der NPH-MCKD-Komplex (nephronophthisis-medullary cystic kidney disease) ist eine Gruppe von genetisch bedingten Erkrankungen der Niere, die zu einer Zystenniere führt. Der Erbgang ist im Fall der Nephronophthisis autosomal-rezessiv, während er bei den beiden Formen der medullär-zystischen Nierenerkrankung autosomal-dominant ist. Die Erkrankungen haben als gemeinsames Krankheitsbild die Ausbildung von Zystennieren an der Rinde-Mark-Grenze (kortikomedulläre Grenze). Alle Krankheiten des NPH-MCKD-Komplexes führen in Abhängigkeit vom betroffenen Gen in bestimmten Altersbereichen zum terminalen Nierenversagen.

Bardet-Biedl-Syndrom[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine sehr seltene oligogenetische[75] Erbkrankheit mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Ursache der Erkrankung sind Mutationen auf den BBS-Genen 1 bis 12. Neben der Ausbildung von polyzystischen Nieren[22][76] kommt es zu einer Degeneration der Netzhaut, kindlicher Adipositas, geistiger Behinderung, Missbildungen des Harn- und Geschlechtsapparates und Polydaktylie (Vielfingerigkeit).[77]

Tuberöse Sklerose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Tuberöse Sklerose

Bei der autosomal-dominant vererbten tuberösen Sklerose sind einzelne Nierenzysten häufig. Seltener tritt auch eine polyzystische Nierenerkrankung auf. Ursache hierfür sind meist größere Deletionen, die sowohl das bei der tuberösen Sklerose betroffene TSC2-Gen als auch das PKD1-Gen betreffen; beide Gene sind in enger Nachbarschaft auf Chromosom 16 lokalisiert.[78]

Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 (OFD 1)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1

Das oro-fazio-digitale Syndrom Typ 1, auch Papillon-Leage-Psaume-Syndrom genannt, ist eine sehr seltene X-chromosomal-dominant vererbte Krankheit. Die Prävalenz liegt bei Neugeborenen bei etwa 1:250.000. Die Krankheit weist eine Reihe unterschiedlicher Symptome, vor allem im Gesichts- und Mundbereich, auf sowie die bei vielen Patienten zu beobachtende Neigung zu polyzystischen Nieren.[79] Letztere werden meist oft sehr spät diagnostiziert, wenn die Niereninsuffizienz schon weit fortgeschritten ist.[80]

Die Erkrankung ist für das männliche Geschlecht pränatal tödlich.[81]

Beim Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 2, OFD2 beziehungsweise Mohr-Syndrom genannt, werden keine Veränderungen an den Nieren beobachtet.

Erworbene Zystennieren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine besondere Form der Endstadiumniere, die als sekundäre polyzystische Transformation oder auch als erworbene Zystenniere (engl. acquired cystic kidney disease, ACKD) bezeichnet wird, entwickelt sich bei 40 bis 50 % aller Patienten nach Langzeitdialyse.[82] Sie ist eine sehr ernst zu nehmende Komplikation beim terminalen Nierenversagen (englisch end stage renal disease, ESRD).[83] Bei Transplantierten können dabei sowohl die eigenen Nieren als auch das Transplantat betroffen sein.[84] Ursache für die Ausbildung der erworbenen dialysebedingten Zystennieren ist meist eine mehrjährige Dialyse wegen Analgetikanephropathie. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz treten Zysten an den Nieren sehr häufig auf. Häufigkeit und Zystengröße wachsen mit zunehmender Dialysedauer an.[85] Von der Erkrankung sind beide Geschlechter gleich häufig betroffen, wobei das Alter der Patienten keine Rolle spielt. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich als weitere Komplikation eine Nierenkrebserkrankung einstellt, ist signifikant – insbesondere bei männlichen Patienten – erhöht.[83]

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Derzeit gibt es nur ein zugelassenes Medikament zur Behandlung einer polyzystischen Nierenerkrankung (Tolvaptan, siehe unten). Bei etwa 50 % aller ADPKD-Patienten – die das Gros der Patienten mit einer polyzystischen Nierenerkrankung bilden – wird im Laufe ihres Lebens eine Nierenersatztherapie notwendig. Eine Heilung ist nur durch eine Nierentransplantation möglich.

Adjuvante Maßnahmen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Einstellung des arteriellen Blutdruckes, meist mit Hilfe von ACE-Hemmern, hat als adjuvante Maßnahme eine besondere Bedeutung bei polyzystischen Nieren. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Empfehlungen für Patienten mit Zystennieren, die zwar ebenfalls keine Heilung ermöglichen, aber den Krankheitsfortschritt (Progression) für den Patienten günstiger gestalten.

Da Koffein im Verdacht steht, das Zystenwachstum zu beschleunigen,[86] sollten Patienten auf koffeinhaltige Getränke möglichst verzichten.[3] Eine salzarme Diät hilft, den Blutdruck zu senken, der mit einer gestörten Ausscheidung von Natrium-Ionen in Zusammenhang steht.[87] Nichtsteroidale Antirheumatika, Mischanalgetika, bestimmte Antibiotika und andere nierentoxische Medikamente sollten weitgehend gemieden werden. Zysteninfektionen werden dagegen möglichst frühzeitig mit zysten- beziehungsweise gallengängigen Antibiotika behandelt.[88]

Nierenersatztherapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

→ Hauptartikel: Nierenersatztherapie

Nur die Nierenersatztherapie, das heißt Dialyse oder Nierentransplantation, sichert bei der terminalen Niereninsuffizienz das Überleben des Patienten. In den meisten Fällen erfolgt die Dialyse in Form der Hämodialyse, da durch die übergroßen Nieren – und oft auch Leber – der Bauchraum sehr beengt ist und eine Peritonealdialyse somit nicht möglich ist. Die Nierentransplantation ist – wenn möglich – der Dialyse vorzuziehen. Sie ermöglicht die Wiederherstellung der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und der sozialen Integration der Patienten. Sie verbessert außerdem die Lebenserwartung gegenüber der Dialyse erheblich. Problematisch sind die langen Wartezeiten auf Spendernieren, bedingt durch die geringe Anzahl an verfügbaren Spendernieren.

Polyzystische Nieren werden – gegenüber der früheren üblichen Praxis – nur in Ausnahmefällen, wenn beispielsweise die Nierenvolumina eine kritische Größe angenommen haben, prätransplantativ entfernt.[3][89][90]

Zukünftige Therapieansätze[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Behandlung von Patienten mit Zystennieren verursacht alleine in den USA jährliche Kosten in Höhe von über 1 Mrd. US$.[91] Diese Summe ergibt sich im Wesentlichen aus den Kosten für die beim terminalen Nierenversagen notwendige Nierenersatztherapie.

Die Vermehrung und die Größenzunahme der dünnwandigen, flüssigkeitsgefüllten Zysten hängen von zwei Prozessen ab: Proliferation von Zellen des Zystenepithels und Sekretion von Flüssigkeit in die Zysten. Beide Prozesse sind von cAMP abhängig. cAMP stimuliert den Ras/MAP-Kinase-Weg und führt so zu einem abnormalen Zellwachstum. Zudem aktiviert cAMP den CFTR-Chloridkanal und fördert so die Flüssigkeitssekretion in die Zysten.[92] Derzeit in Erprobung befindliche Therapieansätze setzen an beiden cAMP-abhängigen Prozessen an, um Zystenbildung und -wachstum zu verlangsamen.

Erforscht werden auch eine mögliche Beteiligung des Proteins C-Met und damit verbunden eine Therapie mit C-Met-Inhibitoren, die im Tierversuch mit Mäusen vielversprechende Ergebnisse lieferten.[93]

Bildgebende Verfahren und Untersuchung neuer Therapieansätze[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung der ADPKD liegt derzeit bei 27 Jahren. Wenn eine Nierenfunktionseinschränkung eintritt, kommt es zu einer raschen Abnahme der GFR von ≈5,9 ml/min pro Jahr. Bislang war keine randomisierte Studie in diesem späten Stadium der Erkrankung in der Lage, den günstigen Effekt einer Behandlung nachzuweisen. Wegen der langen präsymptomatischen Phase und des späten Auftretens der Niereninsuffizienz sind die primären Endpunkte, welche üblicherweise bei Studien zu chronischen Nierenerkrankungen untersucht werden, wie Zeit bis zur Dialysebehandlung, Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder Tod, bei Studien zu polyzystischen Nierenerkrankungen nur bedingt brauchbar.[94] Aus diesem Grund wurde das Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease. (CRISP) gegründet, dessen Aufgabe es ist, bildgebende Verfahren zu untersuchen, die in den Frühstadien Aussagen zum Erkrankungsverlauf ermöglichen. Ein wichtiges Ergebnis der Untersuchungen von CRISP mittels Magnetresonanztomographie ist, dass bei Patienten mit ACPKD die Zysten kontinuierlich und quantifizierbar wachsen und dass das Zystenwachstum mit der Abnahme der Nierenfunktion korreliert. Das heißt, eine stärkere Zunahme der Zystengröße ist mit einer schnelleren Abnahme der Nierenfunktion assoziiert.[95]

HALT-Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) ist eine prospektive Studie, mit der aktuell die Auswirkungen einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und/oder einer strikten Blutdruck-Kontrolle im Frühstadium der Erkrankung auf das Zystenwachstum untersucht werden bzw. in späteren Stadien der Erkrankung die Auswirkungen auf Verdopplung des Serum-Kreatinins, auf Dialysebeginn und auf Tod.

Hemmung der Zellproliferation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In den letzten Jahren konnten mit dem zunehmenden molekularbiologischen Wissen über die Ursachen der PKD neue Therapieansätze gefunden werden. Einige dieser Ansätze befinden sich zurzeit in der klinischen Erprobung. Initiierend war dabei aber eher ein Zufallsbefund: Bei einigen Patienten, die eine Fremdniere erhalten hatten, wurde in einer retrospektiven Studie festgestellt, dass die verbliebene polyzystische Niere an Volumen nicht weiter zunahm, sondern teilweise sich die Zysten etwas zurückbildeten.[96] Die Anzahl der Patienten in der ersten Studie war mit n=4 statistisch zwar nicht aussagekräftig, in verschiedenen Tiermodellen konnte der Effekt jedoch statistisch sicher nachgewiesen werden.[97][98] Die offensichtliche Ursache für diese Verbesserung war die Einnahme von Sirolimus (Rapamycin), das den Patienten als Immunsuppressivum verabreicht wurde. Patienten mit einer Spenderniere müssen, um eine Abstoßung des Fremdorgans durch das körpereigene Immunsystem zu vermeiden, zeitlebens Immunsuppressiva einnehmen.[99] In Studien am Menschen konnte zwar durch die Behandlung mit den mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus die Zunahme des Nierenvolumens verlangsamt werden, nicht jedoch die fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion.[100][101]

Neben Sirolimus und Derivaten dieser Verbindung wird auch an anderen potenziellen Substanzen geforscht, die zum Teil andere Signalwege nutzen. So sind beispielsweise die cAMP-Antagonisten Somatostatin[102] und Vasopressin[102] potenzielle Wirkstoffe, da erhöhte Werte von cAMP die Proliferation und Sekretion zystischer Epithelzellen stimulieren.[103][104]

Triptolid ist ein kleines Molekül, das aus einem traditionellen chinesischen Medikament (Thunder God Vine) isoliert wurde und das anti-proliferative und pro-apoptotische Eigenschaften aufweist. Triptolid fördert die Calcium-Freisetzung durch einen Polycystin-2 abhängigen Stoffwechselweg und hemmt im Tiermodell Zystenbildung und Zystenwachstum.[105][106]

Hemmung der Flüssigkeitssekretion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung sind die Spiegel von antidiuretischem Hormon (Vasopressin) erhöht. Der V2-Vasopressin-Rezeptor wird im distalen Tubulus und Sammelrohr exprimiert. Dies sind die Stellen des Nephrons, an denen die Zystenbildung stattfindet. Vasopressin stimuliert über den V2-Rezeptor die Bildung von cAMP im distalen Tubulus.[107]

Im Tiermodell hemmen V2-Rezeptor-Antagonisten die Bildung von cAMP, die Größenzunahme der Nieren sowie die Zystenbildung und schützen die Nierenfunktion.[108]

Der V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan erwies sich bei Patienten mit ADPKD in Phase II/III-Studien als sicher und gut verträglich. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie an Patienten mit ADPKD, mit normaler Nierenfunktion und mit einem Nierenvolumen von über 750 ml wurde durchgeführt.[107][109][110][111] Das Fortschreiten der Erkrankung kann durch Tolvaptan verlangsamt werden. Seit Mai 2015 hat Tolvaptan in Europa die Zulassung zur Behandlung der ADPKD.

Komplikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Typische Komplikationen bei Zystennieren sind Blutdruckerhöhung durch Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Harnwegsinfekte.

Von den Harnwegsinfekten sind – bedingt durch die kürzeren Harnwege – insbesondere weibliche Patienten stark betroffen. In den meisten Fällen handelt es sich um Infektionen der Harnblase durch gramnegative und nosokomiale Keime. Die Behandlung der Harnwegsinfekte erfolgt symptomatisch, vorzugsweise mit lipophilen Antibiotika. Extreme Infektionen, wie beispielsweise eine Pyonephrose (eine eitrige Hydronephrose), können zur Entfernung der betroffenen Niere (Nephrektomie) führen.[3]

Während die Häufigkeit von Nierensteinen in der Bevölkerung bei etwa 5 % liegt, sind 10 bis 34 % der Patienten mit polyzystischen Nieren von diesen Ablagerungen betroffen. Eine mögliche Ursache für das erhöhte Vorkommen von Nierensteinen ist der niedrige pH-Wert im Urin der Betroffenen.[3][112]

Je nach Autor und durchgeführter Studie haben 25 bis 75 % aller ADPKD-Patienten mit Zystennieren auch Leberzysten.[113][114][115] Die Anzahl der Leberzysten nimmt mit dem Alter der Patienten zu. Frauen sind von größeren und einer höheren Anzahl von Zysten an der Leber betroffen.[116] Durch die Zysten kann die Leber erheblich vergrößert und regelrecht von Zysten durchsetzt sein. Die Funktion der Parenchymzellen ist in den meisten Fällen jedoch nicht beeinträchtigt.[117][118] So sind beispielsweise die Werte der Leberenzyme und des Bilirubins normal. Weiterreichende Komplikationen ergeben sich eher durch die Platzbeanspruchung der teilweise extrem vergrößerten Leber. Möglich sind dabei beispielsweise ein Hochstand des Zwerchfells, eine Verengung einzelner Darmabschnitte, was zu einem erschwerten Nahrungstransport führen kann, und die Obstruktion größerer Blutgefäße, wie beispielsweise der Vena cava inferior.[3]

Die ARPKD führt in der Leber zu einer Fibrose, Zirrhose, und zu einem erhöhten Druck in der Pfortader (portale Hypertension).[3]

In anderen Organen wie beispielsweise Bauchspeicheldrüse, Milz oder Eierstöcken finden sich Zysten bei Patienten mit polyzystischen Nieren erheblich seltener.[114]

Bereits 1904 wurde ein Zusammenhang zwischen polyzystischen Nieren und zerebralem Aneurysma beschrieben. Die Daten über die Prävalenz schwanken zwischen 4,5 und 22,5 %.[119][120] Ein möglicher Riss (Ruptur) des betroffenen Blutgefäßes ist eine der gefürchtetsten Komplikationen bei Zystennieren und in nahezu 50 % der Fälle tödlich.[3]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Pariser Chirurg Félix Lejars (1863–1932) benutzte in seiner Dissertation[121] 1888 erstmals den Begriff polyzystische Nieren.[122] Der kanadische Mediziner William Osler beschrieb sie 1915.[123][124] Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts befassten sich nur wenige Veröffentlichungen mit diesem Krankheitsbild. Dalgaard erkannte 1957 in seiner Dissertation als erster den autosomal-dominanten Erbgang der ADPKD.[125] 1985 wurde von Reeders und Kollegen der Genlocus von PKD1 auf Chromosom 16 beim Menschen entdeckt.[126]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Fachartikel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- W. Kühn, G. Walz: Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung. In: Dtsch Arztebl., 104, 2007, S. A3022–A3028.

- I. Ishikawa: Acquired renal cystic disease. In: The Cystic Kidney. Kluwer, 1990, ISBN 0-7923-0392-X, S. 351–377.

- J. J. Grantham,P. A. Gabow: Polycystic Kidney Disease. In: Diseases of the Kidney. Little Brown, 1988, S. 583–615.

- Joachim Frey: Cystennieren und andere angeborene Anomalien. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 974 f.

Fachbücher[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- M. L. Watson (Hrsg.): Polycystic kidney disease. Oxford Univ. Press, 1996, ISBN 0-19-262578-0.

- H. M. Sass, P. Schröder (Hrsg.): Patientenaufklärung bei genetischem Risiko. LIT Verlag, 2003, ISBN 3-8258-4987-2, S. 147–198.

Patienteninformationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- A. B. Chapman, L. M. Guay-Woodford: The Family and ADPKD: A Guide for Children and Parents. Polycystic Kidney Research Foundation, 1997, ISBN 0-9614567-5-2.

- Infoblätter zu Zystennieren in einem Ringordner. Patientenverband PKDeV

Populärwissenschaftlich[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

- T. Kotlorz: Neue Hoffnung für Nierenkranke. In: Die Welt, 23. Juli 2007

- H. Jänz: Hoffen auf die Niere. In: Die Welt, 3. Juni 2006

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Commons: Zystenniere – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Wiktionary: Zystenniere – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

- PKD Familiäre Zystennieren e. V.

- Urologielehrbuch: Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

- zystennieren.de Ruhr-Universität Bochum

- PathoPic – Bilddatenbank der Universität Basel: Postmortales Angiogramm einer Zystenniere (Bild eines Präparates)

- PathoPic – Bilddatenbank der Universität Basel: ADPKD (Potter Typ I) (Bild eines Präparates)

- PathoPic – Bilddatenbank der Universität Basel: Polyzystische Niere nach terminaler Niereninsuffizienz (Bild eines Präparates)

- PathoPic – Bilddatenbank der Universität Basel: ARPKD (Potter Typ I) (Bild eines Präparates)

- PathoPic – Bilddatenbank der Universität Basel: Zwei polyzystische Nieren und eine Transplantatniere (Bild eines Präparates)

Videos

- Professor Obermüller: Zystennieren verständlich erklärt – Angriffe auf ein Hochleistungsorgan auf YouTube

- Zystenniere auf YouTube

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